Антиоксидантный щит для теломер Т-клеток показывает перспективу против вызванного опухолью истощения

Опухоли являются стрессовыми местами для иммунных клеток с раком. Низкий кислород, высокие уровни кислоты и другие стрессоры создают напряжение на митохондриях, энергетические фабрики клеток, что приводит к истощению Т -клеток и плохим результатам рака.

Новое исследование опубликовано в Иммунитет Исследователи из Университета Питтсбурга обнаружили, что у мышей токсическая опухолевая среда вызывает Митохондрия Чтобы генерировать Реактивные виды кислорода (ROS), которые перемещаются в ядро и повреждают теломер, приводя к Т -клеткам в дисфункциональное состояние.

«Действительно захватывающая часть этого исследования заключается в том, что, предотвращая повреждение теломер через целевой антиоксидант, мы можем спасти функцию Т -клеток», – сказал ведущий автор Дайана Риваденра, доцент кафедры иммунологии Питта и онкологического центра Hillmc Hillman. «Это открывает дверь для новых методов лечения, чтобы повысить эффективность иммунотерапии рака».

Риваденера и старший автор Грег Дельгофф, профессор Департамента иммунологии Питта и UPMC Hillman, не собирались изучать теломер. Первоначально они смотрели на то, как повреждение митохондрий может повлиять на функцию Т -клеток. Но сотрудничество с Патрисией Опреско, профессором факультета фармакологии и химической биологии Питта, и покойным Марселем Бручезом, профессором биологических наук и химии в Университете Карнеги -Меллона, также подумал о ущербе на телеонеров.

Исследователи создали мышей, наделенную генетической системой, которая, когда подвергается воздействию дальнего краю, генерирует высоко нацеленные Окислительное повреждение либо в теломер, либо митохондрии.

«То, что мы нашли, было замечательным», – сказал Дельгофф. «Независимо от того, повредили ли мы митохондрии или теломеры, мы получили тот же результат: дисфункциональные Т -клетки. Между двигателем клетки и мозга клетки есть перекрестные помехи. Это то, что мы не обязательно ценили, по крайней мере, в иммунной системе».

«Когда вы повреждаете митохондрии, одна из первых вещей, которая повреждается, – это теломер», – добавил Риваденра. «И, аналогично, когда вы повредит теломер, они возвращаются в митохондрии, чтобы инициировать программу, которая говорит ячейке отключиться и исчерпывать».

Поскольку ROS-высокие реактивные молекулы кислорода, которые вызывают повреждение клеток-были ответственны за теломерное повреждение, Delgoffe и Rivadeneira предположили, что ROS-нейтрализующие антиоксиданты могут защитить или восстановить функцию Т-клеток.

Чтобы нейтрализовать АФК, специально для теломер, они взяли Т -клетки мыши и привязали антиоксидантный белок с другим белком, который находится в теломер. Когда они вливали эти Т -клетки в мыши При агрессивной форме меланомы животные имели гораздо лучшую выживаемость и меньшие опухоли, чем у тех, кто давал регулярные Т -клетки.

По мнению исследователей, этот антиоксидантный подход может быть применен к терапии CAR-T, которая включает в себя принятие Т-клеток пациента и генетически информировать их о том, чтобы лучше распознавать раковые клетки, прежде чем восстановить их.

«Это исследование очень транслируемое, потому что этот подход может быть легко включен в стандартный протокол CAR-T»,-сказал Дельгофф. «В то время как вы генетически инженерии Т-клетки для улучшения возможностей борьбы с раком, вы также можете сделать их пуленепробиваемыми от окислительного повреждения».

Теперь исследователи работают над разработкой аналогичного теломер-Посвященный антиоксидантный подход для модификации Т -клеток человека, который они в конечном итоге надеются проверить в клинических испытаниях.

В своей недавно запущенной лаборатории Риваденера также планирует более широко изучить, как здоровье теломер влияет на иммунную систему и результаты рака. Одной из интересующих областей является понимание того, как химиотерапия изменяет функцию Т -клеток путем повреждения теломер, и может ли это влиять на то, реагируют ли пациенты на иммунотерапию.