Трастузумаб дерукстекан одержал две победы при HER2-положительном раннем раке молочной железы

БЕРЛИН — Конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC) трастузумаб дерукстекан (T-DXd, Enhertu) показал впечатляющие результаты в различных HER2-положительных условиях раннего рака молочной железы в последовательных рандомизированных клинических исследованиях.

В DESTINY-Грудь11 исследование, режим T-DXd без антрациклинов с последующим применением THP (паклитаксел, трастузумаб [Herceptin]и пертузумаб [Perjeta]) в качестве неоадъювантной терапии значительно улучшило частоту патологического полного ответа (pCR) по сравнению со стандартным лечением (SoC) плотными дозами доксорубицина и циклофосфамида (ddAC) с последующим применением THP у пациентов с HER2-положительным раком молочной железы высокого риска на ранней стадии, сообщила Надя Харбек, доктор медицинских наук, университетская больница LMU в Мюнхене.

DXd-THP достиг уровня pCR 67,3% по сравнению с 56,3% при использовании ddAC-THP, «самого высокого зарегистрированного уровня pCR при HER2-положительном раннем раке молочной железы в регистрационном исследовании в неоадъювантной обстановке, несмотря на… высокую распространенность HR-положительного заболевания и популяцию высокого риска», — сказал Харбек на конференции Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) конгресс.

Затем в DESTINY-Грудь05 В исследовании Чарльз Гейер, доктор медицинских наук из Онкологического центра Хиллмана Университета Питтсбурга, сообщил, что T-DXd значительно снижает риск рецидива инвазивного заболевания или смерти на 53% (ОР 0,47, 95% ДИ 0,34-0,66, П<0,0001) по сравнению с трастузумабом эмтанзином (T-DM1, Kadcyla) у пациенток с HER2-положительным ранним раком молочной железы с остаточным инвазивным заболеванием после неоадъювантного лечения.

Таким образом, «адъювантный T-DXd… представляет собой потенциально новый стандарт лечения в постнеоадъювантных условиях», — сказал Гейер.

«В совокупности эти два исследования подтверждают, что T-DXd является критически важным вариантом лечения HER2-положительного рака молочной железы на ранней стадии, что в конечном итоге предоставляет новый инструмент для адаптации лечения того, что когда-то считалось самым агрессивным подтипом рака молочной железы, и который сегодня представляет собой тип с самыми высокими шансами на излечение», — сказал Паоло Тарантино, доктор медицинских наук из Института рака Дана-Фарбер и Гарвардской медицинской школы в Бостоне, в сообщении ESMO.

DESTINY-грудь011

Харбек отметил, что при использовании существующих схем SoC, таких как ddAC-THP, около 39–64% пациентов достигают pCR, с более низкими показателями для пациентов с HER2-положительным заболеванием, которые входят в группу высокого риска.

Кроме того, Харбек отметил, что эти схемы сопровождаются острыми гематологическими и желудочно-кишечными нежелательными явлениями (НЯ), а также долгосрочной токсичностью, включая кардиотоксичность, вторичный лейкоз и нейропатию.

Таким образом, «все еще существует неудовлетворенная медицинская потребность в более эффективных и менее токсичных неоадъювантных схемах», заявил он.

Харбек сообщил, что улучшение частоты pCR, продемонстрированное в целом при использовании T-DXd-THP по сравнению с ddAC-THP, также наблюдалось в HR-положительных (61,4% против 52,3%) и HR-отрицательных (83,1% против 67,1%) подгруппах.

Кроме того, после операции у 81,3% пациентов в группе T-DXd-THP не было или не было выявлено остаточного инвазивного рака в минимальной степени в резецированной молочной железе или ткани лимфатического узла по сравнению с 69,1% в группе ddAC-THP.

Наконец, Харбек отметил, что ранняя положительная тенденция в безсобытийной выживаемости (БВВ) наблюдалась в группе T-DXd-THP (ОР 0,56, 95% 0,26-1,17).

Что касается безопасности, в группе T-DXd-THP наблюдались более низкие показатели НЯ ≥3 степени, серьезных НЯ и НЯ, приводящих к прерыванию приема дозы, а также более низкие показатели гематологических НЯ, дисфункции левого желудочка и утомляемости.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) было сходным в группах T-DXd-THP и ddAC-THP (4,9% против 5,1%).

Приглашенный участник дискуссии Сара А. Хурвиц, доктор медицинских наук из Вашингтонского университета и Онкологического центра Фреда Хатча в Сиэтле, отметила, что результаты предоставляют первые доказательства III фазы того, что замена химиотерапии на ADC в неоадъювантной терапии улучшает pCR.

Более того, она сказала, что это исследование является последним, показывающим, что антрациклины менее безопасны, чем схемы, не основанные на антрациклинах, и не повышают уровень pCR при HER2-положительном раннем раке молочной железы высокого риска.

Гурвиц также заметил, что использование ADC, такого как T-DXd, в качестве единственного источника химиотерапии «неадекватно неоадъювантному лечению заболеваний высокого риска, но пациенты с заболеванием более низкого риска или популяциями с определенными биомаркерами могут быть выбраны для стратегии деэскалации».

DESTINY-Грудь05

В ЕКАТЕРИНА, судАдъювант T-DM1 значительно улучшил 7-летнюю инвазивную безрецидивную выживаемость (ББВ) и 7-летнюю ОВ по сравнению с трастузумабом у пациентов с HER2-положительным раком молочной железы высокого риска и остаточным инвазивным заболеванием после неоадъювантной терапии.

Однако Гейер объяснил, что результаты были субоптимальными для пациентов с прогрессирующим локорегионарным заболеванием или положительным статусом узлов. «Более того, адъювант T-DM1 не снижал [central nervous system] рецидивов по сравнению с трастузумабом», – сказал он. «Таким образом, остается неудовлетворенная медицинская потребность, даже при использовании адъюванта T-DM1, для этих пациентов из группы высокого риска в постнеоадъювантной терапии».

В исследование DESTINY-Breast05 были включены 1635 пациентов с HER2-положительным раком молочной железы на ранних стадиях и остаточным инвазивным заболеванием после неоадъювантной химиотерапии и HER2-таргетной терапии. Они были рандомизированы для получения либо T-DXd, либо T-DM1 каждые 3 недели в течение 14 циклов.

Через 3 года 92,4% пациентов в группе T-DXd были живы и не имели инвазивных заболеваний по сравнению с 83,7% пациентов в группе T-DM1. Результаты инвазивной DFS были одинаковыми во всех заранее определенных подгруппах.

Кроме того, T-DXd значительно снижал риск рецидива заболевания или смерти на 53% (ОР 0,47, 95% ДИ 0,34–0,66, П<0,0001), а также риск отдаленного рецидива заболевания на 51% (ОР 0,49, 95% ДИ 0,34-0,71).

Интервал без метастазов в мозг и ОВ были очень незрелыми, но имели тенденцию в пользу T-DXd.

Гейер сообщил, что более 72% пациентов в каждой группе смогли завершить все 14 циклов терапии и что общая безопасность T-DXd была управляемой без каких-либо новых сигналов о безопасности.

Однако ИЗЛ, связанная с приемом препарата, возникла у 9,6% пациентов в группе T-DXd по сравнению с 1,6% в группе T-DM1. Большинство этих случаев ИЗЛ были 1 или 2 степени и были обратимыми, хотя два пациента умерли от ИЗЛ 5 степени.

Приглашенный участник дискуссии Сара Толани, доктор медицинских наук, магистр здравоохранения из Института рака Даны Фарбер и Гарвардской медицинской школы в Бостоне, заявила, что результаты «меняют практику» и что T-DXd следует использовать у пациентов с остаточным HER2-положительным заболеванием высокого риска, а также у пациентов с положительным лимфомным узлом во время операции или неоперабельных на исходном уровне.

«При этом T-DM1 должен оставаться стандартом лечения для тех пациентов, у которых HER2-положительный рак низкого риска», — добавила она.

Толани предположил, что значительное снижение числа рецидивов, наблюдаемое при использовании адъювантной метки T-DXd, «является решающим шагом вперед, и оно приближает нас, как никогда, к излечению подавляющего большинства наших HER2-положительных пациентов с раком молочной железы на ранних стадиях, включая пациентов с самым высоким риском рецидива».