Таргетный препарат может принести пользу молодым пациентам с инвазивной саркомой

Совместная исследовательская группа, возглавляемая учеными из Комплексного онкологического центра VCU Massey и Института рака Хантсмана при Университете Юты, определила таргетный препарат, который может эффективно лечить агрессивный рак мягких тканей, который чаще всего встречается у детей и молодых взрослых пациентов. Новые результаты, опубликованные в журнале Nature Communications, предполагают, что блокирование определенного генетического пути может обратить вспять ряд клеточных взаимодействий, вызывающих опухоль, чтобы восстановить функцию ДНК и принести пользу пациентам с синовиальной саркомой.

Синовиальная саркома — редкий тип рака, который растет в мышцах и связках. Обычно он растет медленно, но как только рак распространится, он становится неизлечимым.

«Эта болезнь действительно трагична, потому что она имеет тенденцию поражать более молодых пациентов с плохими долгосрочными результатами. Эффективная таргетная терапия стала научным приоритетом для лечения этого редкого, но смертельного рака», — сказал Энтони Фабер, доктор философии, соавтор исследования и Натали Н. и Джон Р. Конгдон-старшие, заведующие кафедрой исследований рака в VCU Massey. «Наши результаты подтверждают многообещающую стратегию улучшения результатов лечения пациентов с синовиальной саркомой».

Примерно в одной трети сарком событие транслокации заставляет две хромосомы обмениваться плечами, создавая слияние двух генов в точке обмена. Эта комбинация генов-изгоев нарушает регулярные биологические функции клетки, вызывая образование опухоли. При синовиальной саркоме этот слитый ген называется SS18::SSX.

«Когда эти гены объединяются, они перестраивают весь геном и активируют гены, которые обычно не активируются, и деактивируют гены, которые обычно не деактивируются», — сказал Фабер, который также является профессором молекулярной биологии полости рта и черепно-лицевой области в Школе стоматологии VCU.

Один из отдельных генов SS18::SSX обычно комбинируется с другими ДНК-регулирующими белками в комплексе BRG1-ассоциированного фактора (BAF). Когда гены сливаются вместе, они подавляют и разрушают нормальную функцию этих белков-регуляторов, разрушая при этом отдельный белок-стабилизатор — SMARCE1. В конечном итоге деградация SMARCE1 разрушает обычную структуру ДНК клеток, разрушая их биологический двигатель и открывая путь для роста опухоли.

Используя DepMap — огромный ресурс наборов данных и аналитических инструментов, целью которых является составление карты генетического ландшафта всех видов рака человека с целью обнаружения мишеней для лекарств — исследовательская группа обнаружила, что нацеливание на конкретный генетический путь, известный как путь SUMOylation, было особенно эффективным в доклинических моделях синовиальной саркомы.

Блокируя этот генетический путь, исследователи:

• Отменена функция SS18::SSX.
• Восстановлена штатная деятельность комплекса БАФ.
• Предотвращено уничтожение SMARCE1.

Команда продемонстрировала значительное уменьшение опухоли в клетках синовиальной саркомы при использовании препарата-ингибитора таргетного действия – ТАК-981 – в сочетании с химиотерапией.

«Ингибирование сумоилирования следует рассматривать как новую захватывающую стратегию лечения синовиальной саркомы», — сказал Сентил Радхакришнан, доктор философии, соавтор исследования, участник исследовательской программы биологии рака в VCU Massey и доцент кафедры патологии в Медицинской школе VCU. «Наши данные дают веское обоснование для дальнейшего тестирования TAK-981 на пациентах посредством клинических испытаний, либо отдельно, либо в сочетании с цитотоксической химиотерапией».

Для начала дальнейшего тестирования посредством клинических испытаний необходимо дополнительное финансирование. Команда Фабера также исследует эффективность ТАК-981 в сочетании с лучевой терапией при синовиальной саркоме.

«Для наших пациентов чрезвычайно интересно то, что этот препарат способен устранить разрушение комплекса БАФ, лежащего в основе этого рака», — сказал Кевин Джонс, доктор медицинских наук, соавтор исследования, руководитель Центра саркомы в Институте рака Хантсмана и Л.Б. и Олив С. Янг, председатель президентского фонда по исследованию рака на факультете ортопедии Университета Юты. «Я надеюсь, что мы сможем мобилизовать усилия для проведения клинических испытаний этого препарата на пациентах с синовиальной саркомой в самом ближайшем будущем, поскольку нет ничего другого, что могло бы предсказуемо вылечить это смертельное заболевание».

КВ, Фирчайлд С.К., Ли, Чжан К., Робертс Дж.Л., Кёрс Р., Паудель Д., Син Ю, Ху Б., Краскаускиен В., Хоссейни Н., Шен С., Инге М.М., Смит-Фрай К., Ли Л., Ли, Отсутствие К.М., Хосе А., Абдельфер Э.И., Хилл Р.Д., Хилл Р.Д., Слотер Дж.М. MR, MR, Танака Н, Каджино Т, Нельсон ML, MR Hills, Knowledge VA, Belvin BR, FG System, Lai Z, Dimopoulos AC, Boiks SA, AM Station, Lewis JP, Манджили MH, Эби Х, Ли Р, Ли Р, Поклепович А, Коблински Дж., Сиггерс Т, Банито А, Дозель MG, Джонс КБ, СК Радхакришнан, Фабер AC.
Нацеленное SUMOylation способствует стабилизации комплекса cBAF и разрушению транскриптома SS18::SSX при синовиальной саркоме.
Нац Коммун. 5 ноября 2025 г.;16(1):9761. здесь: 10.1038/s41467-025-64665-8