Почему ожирение – это, прежде всего, болезнь мозга

В то время как окружающая среда становится все более способствующей ожирению, мозг продолжает функционировать по древним правилам, из-за которых трудно поддерживать потерю веса даже с помощью таких революционных лекарств, как семаглутида (Оземпик). Это изменение мировоззрения меняет существующие методы лечения и открывает двери новым методам лечения, направленным непосредственно на мозг.

Ожирение и избыточный вес часто описываются как избыток жира или проблемы с обменом веществ, но их глубинная причина кроется в центральной нервной системе, особенно в гипоталамусе, регионе, который действует как «энергетический термостат». На протяжении 95% нашей эволюционной истории мы жили в условиях дефицита: Ходьба, охота и собирательство были необходимы, и мозг разработал очень эффективные механизмы защиты жировой массы, потому что потеря ее могла означать невозможность выжить.

Этот «наследственный мозг» сегодня работает в абсолютно противоположной среде: высококалорийная пища, доступная 24 часа в сутки, малоподвижный образ жизни, хронический стресс, нарушения сна и ультрапереработанные диеты. Результатом является несоответствие между нашей биологией и нашим образом жизни, усиливающееся у людей с генетической предрасположенностью. К этому добавляется кое-что, что исследования начинают ясно изучать: система, регулирующая вес, работает по-разному у мужчин и женщин.

Гипоталамус: где начинается ожирение

Гипоталамус объединяет гормональные (такие как лептин или инсулин), метаболические и сенсорные сигналы, чтобы сбалансировать потребляемую и расходуемую энергию. Когда мы худеем, мозг интерпретирует ситуацию как угрозу и активирует мощные защитные механизмы: он повышает аппетит, снижает затраты энергии и усиливает «метаболическую или ожирение память», которая подталкивает нас к восстановлению прежнего веса.

Поэтому, хотя дДиета и физические упражнения необходимы для здоровья и они всегда должны быть первым вмешательством, у многих людей их недостаточно, чтобы обратить вспять ожирение, когда цепи мозга уже изменены. Этот тезис не отменяет преимуществ образа жизни: он просто признает, что в определенных случаях мозг нуждается в фармакологической поддержке, чтобы вырваться из петли, вызывающей ожирение.

Когда гипоталамус воспаляется – из-за стресса, высококалорийной диеты, недостатка сна, гормональных изменений или генетической предрасположенности – активность нейронов, регулирующих голод и насыщение, изменяется. Некоторым людям удается самопроизвольно вернуться к исходному весу после перекорма; Другие, однако, демонстрируют менее эффективный «гипоталамический тормоз» и легче набирают вес. Разница в мозге.

Гендерная перспектива: два мозга, два ответа

Гипоталамические нейроны AgRP (стимулируют голод) и POMC (способствуют насыщению) точно регулируют пищевое поведение. Однако гипоталамус — это не только набор нейронов: в его состав входит также микроглия — иммунные клетки мозга, роль которых, как выяснилось, является определяющей. В нашей группе мы описали три фазы активации микроглии на ранних стадиях переедания:

Ранняя, быстрая и обратимая активация.

Длительная воспалительная фаза, которая изменяет схемы насыщения.

Заключительная фаза дерегуляции, на которой механизмы, которые должны ограничивать набор веса, терпят неудачу.

Эти фазы ведут себя по-разному у мужчин и женщин. В моделях на грызунах самки демонстрируют более стабильную и защитную нейроиммунную реакцию, что может объяснить, почему у них позже развивается ожирение. Эта картина напоминает то, что наблюдается у женщин в пременопаузе. До наступления менопаузы женщины имеют меньший риск метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний, чем мужчины, благодаря защитному эффекту эстрогена. Но защита снижается в перименопаузе и менопаузе — периоде, который еще очень мало изучен и имеет решающее значение для кардиометаболического риска.

Кроме того, на животных моделях и клеточных культурах мы обнаружили очень ранние изменения – в микроглии, в липидных сигналах, таких как эндоканнабиноиды, и в чувствительности нейронов к инсулину – даже до того, как видимые изменения появятся в периферических тканях. Это говорит о том, что первоначальный триггер ожирения является церебральным. Интеграция гендерной проблематики имеет важное значение для перехода к более точному и эффективному лечению.

Новые методы лечения ожирения: инкретины и наномедицина, направленная на мозг

Лечение ожирения кардинально изменилось с 2021 года благодаря агонистам рецепторов GLP-1. Семаглутид и другие препараты из семейства инкретинов, первоначально разработанные для лечения диабета 2 типа, продемонстрировали замечательную способность снижать вес посредством как периферического, так и центрального действия. Однако у них есть известные ограничения: влияние на желудочно-кишечный тракт, потеря мышечной массы, восстановление веса после прекращения их применения или вариабельные реакции в зависимости от биологического профиля пациента.

Недавние исследования также показывают различия в зависимости от пола: женщины в пременопаузе, как правило, лучше реагируют на эти методы лечения, чем мужчины.

Это создает проблему: нам нужны методы лечения, которые воздействуют непосредственно на мозг, с большей точностью и меньшими системными эффектами. Именно здесь наномедицина, нацеленная на мозг, открывает новые горизонты. В нашей группе мы разрабатываем наноплатформы (полимерные мицеллы, белковые наночастицы или интраназальные препараты), способные избирательно транспортировать лекарства в мозг. Эти технологии позволяют инкапсулировать молекулы, которые при введении без защиты были бы неэффективными или токсичными, и направлять их в клетки, контролирующие аппетит и энергетический гомеостаз.

Эти подходы могут дополнять или усиливать действие инкретинов, уменьшать побочные эффекты, улучшать соблюдение режима лечения и увеличивать число пациентов, отвечающих на лечение. Они представляют собой способ лечения ожирения церебрального происхождения с помощью более персонализированных и устойчивых мер.

Новый взгляд на старую проблему

Ожирение — это не недостаток воли, как это стигматизируется на социальном уровне, и не индивидуальная проблема. Это сложное заболевание, имеющее глубокие корни в мозге, приспособленном к выживанию в условиях дефицита. Для решения этой проблемы требуется двойной подход: пропаганда здорового образа жизни и, при необходимости, использование методов лечения, воздействующих на цепи мозга, регулирующие вес.

Понимание того, как работает гипоталамус – и почему он выходит из строя – будет ключом к прекращению тихой пандемии 21 века. И именно там, в мозгу, ведется самая многообещающая научная битва.

Статья опубликована в ‘Разговор‘