Как побочный продукт витамина А нарушает нормальную противораковую реакцию организма

Ученые из отделения Принстонского университета Института исследования рака имени Людвига выявили новые механизмы, с помощью которых метаболическое производное витамина А — полностью транс-ретиноевая кислота — ставит под угрозу как нормальный противораковый иммунный ответ организма, так и, в другом контексте, эффективность многообещающего типа противораковой вакцины.

Роль метаболитов витамина А, также известных как ретиноиды, уже давно является спорной как для здоровья, так и для болезней. Результаты, описанные в двух публикациях, помогают разрешить это противоречие и разработать первые лекарства-кандидаты, отключающие биохимический сигнальный путь, который они задействованы в клетках.

Одно исследованиеопубликованное в текущем номере журнала Природная иммунология и под руководством Людвига Принстона и аспиранта Цао Фана описывает, как ретиноевая кислота, вырабатываемая дендритными клетками иммунной системы (ДК), изменяет их, вызывая опасную толерантность к опухолям. Эта толерантность, как показывают исследователи, снижает эффективность многообещающих методов иммунотерапии, известных как вакцины на основе дендритных клеток.

Они также сообщают о разработке и доклинической оценке препарата-кандидата, который ингибирует выработку ретиноевой кислоты как раковыми клетками, так и ДК. Соединение KyA33 не только повышает эффективность вакцин ДК в доклинических исследованиях, но и перспективно в качестве независимой иммунотерапии рака.

второе исследованиевозглавляемый бывшим аспирантом лаборатории Канга Марком Эспозито и недавно опубликованный в журнале iScienceописывает рациональный дизайн и доклиническую разработку лекарств, которые ингибируют выработку ретиноевой кислоты и таким образом отключают передачу сигналов ретиноидов. Хотя ретиноиды известны ученым уже более столетия, попытки разработать жизнеспособные лекарства для блокирования их передачи сигналов до сих пор не увенчались успехом. Процесс открытия лекарств, разработанный в этом исследовании, послужил основой для разработки KyA33.

«Наши результаты показывают, что ретиноевая кислота оказывает широкое влияние на ослабление жизненно важных иммунных реакций на рак», — сказал Канг. «Изучая этот феномен, мы также решили давнюю проблему фармакологии, разработав безопасные и селективные ингибиторы передачи сигналов ретиноевой кислоты и осуществив доклинические доказательства концепции их использования в иммунотерапии рака».

Смертельная толерантность

Ретиноевая кислота вырабатывается ферментом, известным как ALDH1a3, который часто сверхэкспрессируется в раковых клетках человека, или его братом ALDH1a2 в определенных подтипах ДК.

Молекула активирует рецептор в ядре клетки, чтобы инициировать молекулярный сигнальный каскад, который изменяет экспрессию генов. Известно, что его продукция ДК индуцирует выработку иммунных клеток, известных как регуляторные Т-клетки (Treg), в кишечнике, которые сдерживают потенциально опасные аутоиммунные реакции. Однако его влияние на сами ДК не было известно.

DC, пожалуй, наиболее известны своей решающей ролью в организации защитных иммунных реакций. DC патрулируют тело в поисках признаков инфекции и рака. Обнаружив такие угрозы, эти странствующие клетки обрабатывают и представляют фрагменты белков, связанных с заболеванием, или антигенов, чтобы активировать Т-клетки, которые затем нацелены на больные и раковые клетки.

Вакцины против рака ДК обычно производятся путем создания ДК из их предшественников в крови. Эти незрелые клетки крови сначала выделяют у пациента, а затем выращивают в лабораторных культурах в присутствии раковых антигенов из опухоли этого пациента. Ожидается, что такие «примированные» дендритные клетки должны вызывать мощные противоопухолевые реакции при передаче обратно пациенту.

Проблема в том, что зачастую они этого не делают, хотя исследователи добились значительных успехов в определении подходящих раковых антигенов для использования в таких целях. Фанг, Канг и коллеги, в том числе Эспозито и директор филиала Принстона Джошуа Рабиновиц, выяснили, почему это так.

«Мы обнаружили, что в условиях, обычно используемых для производства ДК-вакциныдифференцирующиеся дендритные клетки начинают экспрессировать ALDH1a2, производя высокие уровни ретиноевой кислоты», — сказал Фанг. «Ядерный сигнальный путь, который он активирует, затем подавляет созревание DC, уменьшая способность этих клеток запускать противоопухолевый иммунитет. Этот ранее неизвестный механизм, вероятно, способствует неоптимальной эффективности DC и других противораковых вакцин, что неоднократно наблюдалось в клинических испытаниях».

Что еще хуже, ретиноевая кислота, секретируемая ДК, также способствует развитию макрофагов, которые менее эффективны, чем ДК, в борьбе с раковыми клетками. Накопление этих клеток вместо ДК еще больше подрывает эффективность вакцин ДК.

Исследователи показывают, что генетическое нарушение АЛДГ1а2 экспрессия или ее фармакологическое ингибирование с помощью KyA33 восстанавливает созревание и противоопухолевую функцию DC. Вакцины DC, составленные в присутствии KyA33, вызывают сильные антиген-специфические иммунные реакции, задерживая возникновение опухолей на мышиных моделях меланомы и замедляя их прогрессирование. При введении непосредственно мышам ингибитор также действует независимо как иммунотерапия, подавляя рост опухоли.

Разрешение старого парадокса

Разработка ингибиторов ALDH1a2/3 сама по себе является заметным достижением. Из дюжины классических сигнальных путей ядерных рецепторов путь, активируемый ретиноевой кислотой, был первым обнаруженным, но остается единственным, на который еще не удалось успешно воздействовать лекарством.

iScience в документе описывается гибридный вычислительный и широкомасштабный подход к скринингу лекарств, который Эспозито, Канг и коллеги использовали для разработки своих ингибиторов. С помощью уникального инструмента, предлагаемого этими новыми соединениями, исследователи смогли решить очевидный парадокс ретиноидной ядерной передачи сигналов при раке.

Было показано, что ретиноевая кислота вызывает остановку роста и гибель раковых клеток в лабораторных культурах клеток, и это открытие наполнило витамин А противораковым действием в массовом воображении. С другой стороны, многочисленные доказательства, включая результаты крупных клинических исследований, указывают на то, что высокое потребление витамина А на самом деле увеличивает заболеваемость раком (и сердечно-сосудистыми заболеваниями) и связанную с ним смертность. Более того, повышенная экспрессия ферментов ALDH1A в опухолях связана с плохой выживаемостью при нескольких типах рака. Чтобы разрешить этот парадокс, многие исследования пытались, но без особого успеха, отделить роль ферментов ALDH1A в клетках от производства ретиноевой кислоты.

«Наше исследование раскрывает механистическую основу этого парадокса», — сказал Эспозито. «Мы показали, что ALDH1a3 сверхэкспрессируется при различных видах рака с образованием ретиноевой кислоты, но раковые клетки теряют свою чувствительность к передаче сигналов ретиноидных рецепторов, избегая его потенциальных антипролиферативных или дифференцирующих эффектов. Это частично объясняет парадокс влияния витамина А на рост рака».

Другая часть, как обнаружили Эспозито, Канг и коллеги, заключается в том, что ретиноевая кислота не влияет на сами раковые клетки, а скорее секретируется в них. микроокружение опухоли для подавления противоракового иммунного ответа. Один из способов сделать это — нарушить реакцию Т-клеток на рак.

Чтобы продемонстрировать это, исследователи показали, что эти новые ингибиторы ALDH1a3 служат мощной иммунотерапией на мышиных моделях рака, стимулируя иммунную систему атаковать опухоли.

«Разрабатывая лекарства-кандидаты, которые безопасно и специфически ингибируют передачу ядерных сигналов через путь ретиноевой кислоты, мы прокладываем путь к новому терапевтическому подходу к раку», — сказал Канг.