Ингаляционная терапия нацелена на один-два удара по прогрессирующей меланоме

Молекулы контрольных точек иммунитета играют решающую роль в поддержании баланса иммунной системы и предотвращении атаки на собственные клетки организма. Раковые клетки могут использовать эти контрольные точки, чтобы спрятаться от иммунной системы, что делает их ключевым объектом лечения, усиливающего иммунный ответ против рака. Ингибиторы иммунных контрольных точек — это белки, которые снимают этот тормоз с иммунной системы и позволяют нашим иммунным клеткам атаковать опухоли.

Однако значительная часть пациентов не реагирует на терапию ингибиторами контрольных точек, при этом уровень отсутствия ответа при меланоме приближается к 40%. Теперь исследователи из Columbia Engineering разработали ингаляционную нанотерапию, которая может активировать иммунную систему против рака, резистентного к современным методам лечения ингибиторами контрольных точек. BEAT (биспецифический активатор экзосом Т-клеток) использует крошечные пузырьки, называемые экзосомами, для непосредственной доставки терапевтических белков в легкие — наиболее распространенное место метастазирования вне кожи при меланоме.

«В отличие от существующих препаратов на основе антител, которые блокируют одну контрольную точку иммунитета, BEAT использует сконструированные экзосомы — собственные наноразмерные везикулы организма — для одновременной блокировки двух путей, подавляющих иммунную атаку», — сказал Ке Ченг, профессор биомедицинской инженерии Алана Л. Каганова в Columbia Engineering. «Метод тандемной экзосомальной инженерии открывает новый способ локальной доставки множества терапевтических белков — платформу, которая может применяться при аутоиммунных, инфекционных или фиброзных заболеваниях, где необходима многоцелевая модуляция».

Новый подход позволяет одновременно воздействовать на иммуносупрессивное микроокружение опухоли — общий источник резистентности к терапии ингибиторами контрольных точек — одним белком, а на иммунные контрольные точки — другим. Кроме того, локальное, а не системное введение белков позволяет ограничить повреждение здоровых тканей.

За последние 15 лет лаборатория Ченга разрабатывала экзосомы для использования в качестве носителей доставки лекарств с благоприятным профилем биосовместимости и безопасности. Исследователи недавно разработали экзосомо-опосредованную ингаляционную терапию для лечения нескольких легочных заболеваний, включая COVID-19 и рак легких, а также сердечно-сосудистых заболеваний.

В текущем исследовании, опубликованном в журнале Nature Biotechnology, Ченг и его коллеги создали систему экзосом, которая совместно отображает два терапевтических белка для лечения метастазов в легких. Один белок блокирует путь иммунных контрольных точек PD-1/PD-L1 — процесс, который, как было показано, усиливает иммунный ответ против клеток меланомы и уменьшает опухоли. Другой белок блокирует сигнальный путь Wnt/β-катенин, который приводит к иммунному исключению в опухолях – феномену, при котором иммунные клетки не могут проникнуть в опухолевые ткани.

Результаты показали, что по сравнению с системным подходом с антителами, нацеленными на те же пути, ингаляционный BEAT лучше удерживался в легких и в большей степени резко подавлял рост опухоли.

«Совместно отображая их на одной экзосоме, BEAT может «перепрограммировать» микроокружение опухоли и рекрутировать убивающие рак Т-клетки непосредственно в участок опухоли», — сказал Ченг. «На мышиных моделях метастатической меланомы, устойчивой к ингибиторам контрольных точек, ингаляция BEAT полностью обращала вспять иммунную резистентность, превосходя двойные антитела и демонстрируя минимальные побочные эффекты».

Работа представляла собой междисциплинарное сотрудничество с участием исследователей в области биоинженерии, иммунологии и наномедицины из Колумбийского университета (факультеты биомедицинской инженерии и медицины, Комплексный онкологический центр Герберта Ирвинга), Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл и Университета штата Северная Каролина.

В качестве следующих шагов Ченг и его коллеги стремятся проверить BEAT на более крупных моделях животных и при различных типах рака. Они также планируют провести официальные токсикологические и фармакокинетические исследования для подготовки к ранним клиническим испытаниям.

«Хотя этот подход все еще является доклиническим, его профиль безопасности на мышах — отсутствие обнаруживаемой токсичности для печени, почек или аутоиммунной токсичности — является многообещающим», — сказал он. «Трансляционная работа с биотехнологическими партнерами может позволить провести первые испытания на людях в течение нескольких лет, если эти выводы о безопасности подтвердятся».

Лю С, Лю М, Ван З, Ху С, Чжан К, Лу С, Ченг Икс, Шэнь М, Би Дж, Чжу Д, Ченг К.
Разработка биспецифических активаторов экзосом Т-клеток для воздействия на метастатическую меланому, устойчивую к ингибиторам иммунных контрольных точек.
Нат Биотехнология. 5 января 2026 г. doi: 10.1038/s41587-025-02890-8