Ученые выяснили, почему некоторые раны не заживают

Хронические раны представляют собой растущую глобальную проблему здравоохранения. Ежегодно около 18,6 миллионов человек во всем мире заболевают язвами диабетической стопы.^[1] В течение жизни у каждого третьего человека с диабетом может возникнуть язва стопы.

Эти долговременные раны являются основной причиной ампутаций нижних конечностей. Продолжающиеся инфекции часто еще больше затрудняют выздоровление, вовлекая пациентов в цикл повторяющихся осложнений.

В Сингапуре все чаще встречаются хронические раны, такие как диабетические язвы стопы, пролежни и венозные язвы ног. Ежегодно регистрируется более 16 000 случаев заболевания, особенно среди пожилых людей и людей, живущих с диабетом.^[2]

Как обычная бактерия блокирует заживление

Результаты были опубликованы в Достижения науки в сотрудничестве с исследователями из Женевского университета, Швейцария. Исследование показывает, как широко распространенная бактерия, Энтерококк фекалис (Э. фекалис), может активно влиять на способность организма заживлять раны. Команда также показала, что блокирование этого процесса позволяет клеткам кожи восстанавливаться и закрывать раны.

Э. фекалис представляет собой оппортунистический патоген, часто встречающийся при хронических инфекциях, таких как язвы диабетической стопы. Эти раны, как известно, трудно поддаются лечению и часто не заживают, что повышает риск серьезных осложнений и ампутации.

Устойчивость к антибиотикам добавляет еще один уровень трудностей. Некоторые штаммы Э. фекалис больше не реагируют на некоторые широко используемые антибиотики, что затрудняет борьбу с инфекциями.

Хотя врачам давно известно, что инфекции могут замедлять заживление ран, точная биологическая причина этого эффекта остается неясной.

Исследование совместно возглавили доцент NTU Гийом Тибо из Школы биологических наук и профессор Кимберли Клайн из Женевского университета, которая также является приглашенным профессором SCELSE — Сингапурского центра наук об окружающей среде и инженерии при NTU.

Роль бактериального метаболизма и клеточного стресса

Исследователи обнаружили, что Э. фекалис ведет себя иначе, чем многие другие бактерии, инфицирующие раны. Вместо того, чтобы полагаться главным образом на токсины, он высвобождает активные формы кислорода (АФК), побочный продукт метаболизма, который нарушает нормальную функцию заживления клеток кожи человека.

Первый автор, научный сотрудник НТУ д-р Аарон Тан, обнаружил, что Э. фекалис использует метаболический процесс, называемый внеклеточным транспортом электронов (EET). Этот процесс непрерывно производит перекись водорода, высокоактивную разновидность кислорода, способную повреждать живые ткани.

Когда Э. фекалис присутствует в ране, выделяемая им перекись водорода вызывает окислительный стресс в близлежащих клетках кожи человека.

Лабораторные эксперименты показали, что этот окислительный стресс активирует защитную реакцию кератиноцитов — клеток кожи, ответственных за заживление ран. Этот ответ известен как «ответ развернутого белка».

В нормальных условиях развернутая белковая реакция помогает клеткам пережить повреждение, замедляя выработку белка и другие важные функции, давая им время на восстановление.

Однако, однажды сработав в этом контексте, ответ эффективно парализует клетки. Это предотвращает их перемещение в область раны и запечатывание поврежденной ткани (процесс, известный как миграция).

Чтобы подтвердить важность этого пути, исследователи протестировали генетически модифицированный штамм Э. фекалис в котором отсутствовал путь EET. Эти измененные бактерии производили гораздо меньше перекиси водорода и больше не могли блокировать заживление ран.

Этот результат подтвердил, что метаболический путь играет центральную роль в том, как Э. фекалис нарушает восстановление кожи. Затем команда исследовала, может ли нейтрализация перекиси водорода обратить вспять ущерб.

Потенциальное лечение помимо антибиотиков

Когда исследователи обработали подвергшиеся стрессу клетки кожи каталазой, естественным антиоксидантным ферментом, расщепляющим перекись водорода, уровень клеточного стресса снизился. В результате клетки восстановили способность мигрировать и заживлять рану.

Этот подход предлагает альтернативный способ борьбы с инфекциями, вызванными устойчивостью к антибиотикам. Э. фекалис. Вместо того, чтобы пытаться убить бактерии с помощью антибиотиков, стратегия направлена на нейтрализацию вредных веществ, которые производят бактерии.

«Наши результаты показывают, что метаболизм бактерий сам по себе является оружием, что стало неожиданным открытием, ранее неизвестным ученым», — сказал доцент Тибо, который также является заместителем декана (международное взаимодействие) в Научном колледже.

«Вместо того, чтобы сосредоточиться на уничтожении бактерий с помощью антибиотиков, что становится все труднее и приводит к будущей устойчивости к антибиотикам, теперь мы можем нейтрализовать их, блокируя вредные продукты, которые они производят, и восстанавливая заживление ран. Вместо того, чтобы воздействовать на источник, мы нейтрализуем реальную причину хронических ран — активные формы кислорода».

Исследование напрямую связывает бактериальный метаболизм с дисфункцией клеток человека, указывая на новую терапевтическую стратегию лечения хронических ран.

Исследователи предполагают, что будущие повязки для ран, содержащие антиоксиданты, такие как каталаза, могут способствовать заживлению.

Поскольку антиоксиданты, такие как каталаза, уже широко используются и хорошо изучены, команда считает, что этот подход может перейти от лабораторных исследований к клиническому использованию быстрее, чем разработка совершенно нового лекарства.

Поскольку этот механизм был продемонстрирован на клетках кожи человека, полученные результаты имеют непосредственное отношение к физиологии человека и могут привести к разработке новых методов лечения людей с незаживающими ранами.

Далее исследователи планируют перейти к клиническим испытаниям на людях после определения наиболее эффективного способа доставки антиоксидантов посредством продолжающихся исследований на животных моделях.

1. Армстронг, генеральный директор (2023). Язвы диабетической стопы: обзор. ПабМед. Получено из https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37395769/
2. Го, О.К. и др. (2023). Хронические раны у многоэтнического населения Азии: исследование стоимости болезни [Abstract]. БМЖ Опен. Получено из https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10510887/