Новый препарат борется с мутацией неврологических генов

В 2016 году, когда Сюзанне Розен было два с половиной года, ее родители, Люк Розен и Салли Джексон, во время купания заметили, что что-то не так. Когда Салли предложила Сюзанне игриво пнуть ногами в воду, она не смогла этого сделать.

«Что касается нашего первого ребенка, если бы это был укус пчелы, мы бы побежали в отделение неотложной помощи, верно? Но мы подумали: она наш второй ребенок, понимаешь? Она сама справится… но она не догнала», — сказал Люк. «После того, как мы узнали, что она не умеет пинать, мы пошли в больницу».

Люк и Салли жили со своими двумя детьми в Нью-Йорке. У Люка была успешная карьера актера и писателя, а Салли работала помощницей повара.

Люк сказал, что в детстве у Сюзанны не было хорошего равновесия, и ей требовалась помощь при ходьбе, что является общей чертой ребенка, осваивающего новый этап. Но со временем разрыв между развитием Сюзанны и ее сверстников начал увеличиваться.

«Она занималась серфингом на диване и ползала по квартире в том возрасте, когда малыши обычно бегают», – вспоминает Люк. Когда она пыталась ходить, у Сюзанны была широкая походка, она казалась неустойчивой и нескоординированной, что часто было симптомом основной проблемы.

У Сюзанны диагностировали мутацию в гене KIF1A. Ген KIF1A получил свое название от создаваемого им важного молекулярного моторного белка, жизненно важного для функционирования мозга. Мутации в этом гене вызывают KIF1A-ассоциированное неврологическое расстройство или KAND. Когда Сюзанне поставили диагноз, Люку и Салли сказали, что мутация в ее гене KIF1A вызывает «токсичное усиление функций».

«Когда я это услышал, я подумал: ох, «увеличение функциональности». Это хорошо!” – сказал Люк. “[But] это нехорошо. Функция, которую приобретает этот ген, выделяет действительно токсичный элемент белка, который медленно убивает нервы в ее мозгу и нервы во всем ее теле».

Более 90% пациентов с диагнозом КАНД имеют задержку развития и интеллектуальные нарушения, более 80% имеют потерю или нарушения зрения и более 40% страдают судорогами. Кроме того, у многих наблюдаются и другие симптомы: от диареи и запора до проблем с почками. Эксперты говорят, что нет двух пациентов, страдающих одинаково, что затрудняет правильную диагностику заболевания. В соответствии с KIF1A.orgПримерно у каждого четвертого человека с диагнозом мутации KIF1A изначально был ошибочно диагностирован церебральный паралич.

На момент постановки диагноза Сюзанне в 2016 году не существовало методов лечения KIF1A, не проводилось клинических испытаний и не было литературы, на которую можно было бы опереться в поисках ответов. Розенам сказали, что Сюзанна, вероятно, не сможет ходить и, скорее всего, будет страдать от припадков.

«Итак, в той комнате было много слез», – сказал Люк. «Это было начало нашей невероятно новой и устрашающей нормальности».

Врач Сюзанны, доктор Венди Чанг, член Консультативного совета CNBC, сказала Розенам, что у них есть пять лет, чтобы найти лечение Сюзанны, прежде чем, вероятно, будет слишком поздно. Она порекомендовала Люку и Салли попытаться найти 100 пациентов с тем же диагнозом, что и у Сюзанны, чтобы они могли лучше понять болезнь и то, как она прогрессирует.

Люк и Салли начали KIF1A.org Основание вскоре после диагноза Сюзанны. Они надеялись, что, связавшись с другими семьями, живущими с KAND, они смогут создать достаточно большую популяцию пациентов, чтобы начать исследования, которые в конечном итоге могут привести к открытию лечения. Сегодня фонду удалось объединить 700 семей, надеющихся вместе побороться за время.

«Одна из вещей, которую мы поняли о KIF1A, заключается в том, что это не такая уж редкость, как мы могли бы подумать», — сказал Чанг в записанном на пленку интервью KIF1A.org. «Только за последние три года мы видим, что цифры растут».

Эти усилия в конечном итоге привели их в Фонд n-Lorem. n-Lorem — это некоммерческая организация, основанная в 2020 году основателем Ionis Pharmaceuticals и членом Консультативного совета CNBC доктором Стэнли Круком. Это некоммерческая организация, которая разрабатывает методы лечения антисмысловыми олигонуклеотидами, или ASO, для пациентов с наноредкими заболеваниями и предоставляет пациентам лечение бесплатно на всю жизнь. «Наноредкие» — это термин, придуманный Круком для описания чрезвычайно редких заболеваний, от которых страдают от одного до 30 человек во всем мире.

«FDA определяет редкое заболевание как популяцию пациентов в 200 000 человек», — сказал Крук в интервью CNBC. «Но теперь мы знаем, что существует много, много патогенных мутаций, которые вызывают заболевание у гораздо меньшего числа пациентов… И наше внимание сосредоточено на этих пациентах, потому что у них нет надежды. Вы можете себе представить изоляцию, отчаяние и нехватку информации, которая доступна, когда вы один из 30».

По оценкам Крука, с 2020 года он лично потратил 10 миллионов долларов на разработку новых лекарств и лечение пациентов, что составляет небольшую часть суммы, потраченной фондом, сказал он. Пациентов с одной и той же мутацией можно лечить одним и тем же лекарством, но если n-Lorem понадобится разработать новое лечение, средняя стоимость составит 1,2 миллиона долларов, сказал он.

По словам Крука, с момента создания фонда в него поступило более 400 заявок от пациентов с редкими заболеваниями, из которых он смог принять около 200. По его словам, после принятия пациента добавляют в список ожидания, и вскоре компания n-Lorem начнет лечение 40-го пациента организации.

Но в то время, когда Розены узнали о работе Крука, н-Лорем только начинал. Чанг подал в n-Lorem заявку на разработку лечения Сюзанны, и Сюзанна стала первым пациентом n-Lorem, которого лечили с помощью ASO-терапии, разработанной фондом.

ASO-терапия — это процедура на позвоночнике, которая вытягивает жидкость и заменяет ее препаратом, воздействующим на мутацию гена. В случае Сюзанны АСО-терапия позволяет обеспечить нормальную выработку белка.

«Это генетическая медицина», — сказал Крук. «Поэтому мы напрямую берем генетический код и создаем относительно небольшую молекулу, состоящую из 18–20 генетических букв с этим генетическим «почтовым индексом», которая направит ее к РНК в клетке, с которой мы хотим, чтобы она связалась. А затем мы можем спроектировать ASO для выполнения различных задач: предотвращения выработки болезнетворного белка, производства более качественного белка или производства белка, который не производится в достаточном количестве».

По его словам, после второй дозы Сюзанны Люк начал замечать изменения в поведении Сюзанны.

«Однажды утром, после того как она прошла курс лечения, мы сидели за завтраком, и я подумал: «Что-то не так», — вспоминает Люк. «Но это не так. Дело в том, что было тихо и мы могли смотреть друг на друга. Ее тремор исчез. Это не одобренный FDA показатель результата или конечная точка, но это то, что просто значит для нас мир. У нее все еще есть свои трудности и проблемы, но просто этот тремор проходит, и мы можем позавтракать вместе… именно тогда я понял, что препарат работает».

Сюзанна проходит лечение ASO уже три года, и Розены сказали, что благодарны за время, которое им предоставили. Но они знают, что предстоящий путь Сюзанны, скорее всего, останется трудным.

«Мы боимся, что болезнь догоняет лечение. Она в каком-то смысле регрессирует — и нам просто хотелось бы получить для нее это лечение пять лет назад», — сказал Люк. «Следующий ребенок [to receive the same treatment] помолодеет, и лечение проникнет в каждую клеточку мозга… Я это знаю. Наша девчонка — пионерка. Это одновременно душераздирающе и отчасти трогательно. Она потрясающая и крепкая, как гвозди».

Чтобы узнать больше о неврологических расстройствах, связанных с KIF1A, посетите фонд Люка и Салли, KIF1A.org.