Болезнь Альцгеймера может заставить мозг стереть собственные воспоминания

Гораздо менее ясным остается то, как начинается это разрушение. Одно из основных объяснений связано с бета-амилоидом, фрагментом белка, который может накапливаться в мозге и повреждать нейроны. Но ученые также связали болезнь Альцгеймера со многими другими факторами, включая тау-белки, лизосомы, хроническое воспаление, иммунные клетки, называемые микроглией, и дополнительные биологические процессы.

Возможная связь между двумя основными теориями

Теперь исследователи полагают, что они, возможно, нашли способ соединить две наиболее известные идеи о том, как развивается болезнь Альцгеймера. В исследовании, опубликованном в Труды Национальной академии наукУченые сообщают о новых доказательствах того, что бета-амилоид и воспаление могут действовать по одному и тому же молекулярному пути. Оба, по-видимому, сходятся на определенном рецепторе, который сигнализирует нейронам, когда нужно устранить синапсы, точки контакта, которые позволяют клеткам мозга общаться.

Исследование проводилось под руководством Карлы Шац, члена Института нейронаук Ву Цая, профессора семьи Сапп, вместе с первым автором Барбарой Бротт, научным сотрудником лаборатории Шаца. Работа получила частичную поддержку в виде премии Catalyst Award от Knight Initiative for Brain Resilience — программы, направленной на переосмысление основ биологии, лежащей в основе нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.

Роль рецептора обрезки синапсов

Один из основных компонентов исследования основан на более ранних работах с участием рецептора, известного как LilrB2. Шац изучал эту молекулу в течение многих лет. В 2006 году она и ее коллеги обнаружили, что мышиная версия LilrB2 играет важную роль в синаптической обрезке — нормальном процессе развития мозга и обучения во взрослом возрасте.

Более поздние открытия связали этот же рецептор с болезнью Альцгеймера. В 2013 году команда Шаца показала, что бета-амилоид может связываться с LilrB2. Когда это происходит, нейроны активируются для удаления синапсов. Важно отметить, что эксперименты также показали, что удаление рецептора генетически защищает мышей от потери памяти на модели болезни Альцгеймера.

Воспаление и каскад комплемента

Второе важное направление исследований изучало иммунный процесс, известный как каскад комплемента. В здоровых условиях эта система высвобождает молекулы, которые помогают организму уничтожать вирусы, бактерии и поврежденные клетки.

Однако воспаление является хорошо известным фактором риска болезни Альцгеймера. Недавние исследования все чаще связывают каскад комплемента с чрезмерным сокращением синапсов и неврологическими расстройствами. Эти результаты заставили Шаца задаться вопросом, могут ли молекулы, участвующие в воспалении, взаимодействовать с LilrB2 таким же образом, как это делает бета-амилоид.

Проверка новой гипотезы

Чтобы изучить эту возможность, исследовательская группа проверила молекулы каскада комплемента, чтобы увидеть, могут ли они связываться с рецептором LilrB2. Только одна молекула отвечает всем требованиям. Фрагмент белка C4d прикрепился достаточно сильно, чтобы предположить, что он может непосредственно способствовать потере синапсов.

Затем исследователи проверили эту идею на живых животных. Они вводили C4d в мозг здоровых мышей, чтобы наблюдать за эффектом. «И вот, оно лишило нейроны синапсов», — сказал Шац, что стало большим сюрпризом для молекулы, которая, как ранее считали исследователи, вообще не имела никакой функции.

Общий путь потери памяти

В совокупности полученные данные позволяют предположить, что и бета-амилоид, и воспаление могут вызывать потерю синапсов посредством одного и того же биологического механизма. Это повышает вероятность того, что ученым придется переосмыслить, как болезнь Альцгеймера приводит к ухудшению памяти.

«Существует целый набор молекул и путей, ведущих от воспаления к потере синапсов, которые, возможно, не получили того внимания, которого они заслуживают», — сказал Шац, который также является профессором биологии в Школе гуманитарных наук и нейробиологии в Медицинской школе.

Нейроны как активные участники

Результаты также бросают вызов широко распространенному предположению в исследованиях болезни Альцгеймера. Многие ученые полагают, что глиальные клетки, иммунные клетки мозга, несут основную ответственность за удаление синапсов при заболевании. Это исследование предполагает, что сами нейроны играют более непосредственную роль.

«Нейроны не являются невинными свидетелями», — сказал Шац. «Они активные участники».

Последствия для лечения болезни Альцгеймера

Это понимание может иметь важные последствия для будущих методов лечения. В настоящее время единственное одобренное FDA лечение болезни Альцгеймера направлено на разрушение амилоидных бляшек в мозге. По словам Шаца, эти препараты принесли ограниченную пользу и значительные риски.

«Разрушение амилоидных бляшек не дало хороших результатов, и есть много побочных эффектов», таких как головные боли и кровоизлияния в мозг, — сказал Шац. «И даже если они сработают хорошо, вы решите лишь часть проблемы».

Более эффективный подход может включать воздействие на рецепторы, такие как LilrB2, которые напрямую контролируют удаление синапсов. Защищая синапсы, говорит Шац, возможно, удастся сохранить саму память.

Авторы исследования и финансирование

Авторами исследования являются Барбара Бротт, Арам Раисси, Моник Мендес, Кэролайн Баккус, Джоли Хуанг и Карла Шац из факультета биологии Стэнфордского университета, кафедры нейробиологии Стэнфордского медицинского университета и Bio-X; Кристина Мичева с кафедры молекулярной и клеточной физиологии Стэнфордского университета; и Йост Вилметтер из Калифорнийского технологического института.

Финансовая поддержка поступила от Национальных институтов здравоохранения (1R01AG065206 и 1R01EY02858), Фонда семьи Сапп, Фонда Шампалимо, Благотворительного фонда Гарольда и Лейлы Ю. Мазерс, Фонда биомедицинских исследований Рут К. Броуд и Инициативы Фила и Пенни Найт по повышению устойчивости мозга в Институте нейробиологии Ву Цай Стэнфордского университета. Образцы тканей человека с болезнью Альцгеймера были предоставлены Банком нейродегенеративных заболеваний мозга Калифорнийского университета в Сан-Франциско, который получает финансирование от НИЗ (P01AG019724 и P50AG023501), Консорциума по исследованию лобно-височной деменции и Консорциума Тау.