Ученые Медицинской школы Университета Индианы определили многообещающее лекарство от болезни Альцгеймера. Команда обнаружила, что удаление фермента из нейронов головного мозга существенно уменьшает количество амилоидных бляшек – отличительной характеристики заболевания – и может обеспечить дополнительную устойчивость к прогрессированию заболевания.
За последние несколько лет Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило два препарата, изменяющих течение болезни, для лечения болезни Альцгеймера. Леканемаб и донанемаб устраняют накопление амилоидных бляшек в головном мозге и могут «заморозить» человека в его текущем функциональном состоянии.
Команда исследователей из Медицинской школы IU под руководством доктора философии Ханде Карахана и доктора философии Юнгсу Кима говорит, что воздействие на этот фермент, называемый IDOL, в нейронах может стать новым способом удаления амилоидных бляшек и улучшения связи между нейронами и метаболизма липидов в мозге.
«Что делает это захватывающим, так это то, что теперь у нас есть конкретная цель, которая может привести к новому типу лечения», – сказал Ким, профессор медицинской и молекулярной генетики имени П. Майкла Коннелли. «Мы считаем, что IDOL предоставит нам альтернативную стратегию лечения болезни Альцгеймера. Нацеливание на ферменты при разработке лекарств дает ключевые преимущества благодаря их четко определенным активным сайтам или «карманам», к которым лекарства могут прикрепляться и блокировать их активность. Такая точность означает, что мы можем создавать молекулы, которые поражают нужную цель с минимальными побочными эффектами».
В исследовании, опубликованном в журнале Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association, исследователи создали две разные модели болезни Альцгеймера на животных, удалив ген IDOL в мозге либо из нейронов, либо из микроглии, иммунных клеток мозга.
Карахан, доцент кафедры медицинской и молекулярной генетики, сказал, что они ожидают, что микроглия будет основным фактором удаления амилоидных бляшек, поскольку иммунные клетки играют ключевую роль в очистке амилоида и являются основным типом клеток, которые производят ИДОЛ в мозге.
По словам Карахана, удаление нейронов IDOL не только уменьшало количество бляшек, но также снижало уровень белка под названием аполипопротеин E, или APOE, который связан с болезнью Альцгеймера; один из вариантов белка, APOE4, является сильнейшим фактором риска болезни Альцгеймера с поздним началом. По словам Карахана, APOE также играет решающую роль в метаболизме липидов.
Команда также обнаружила, что уровни рецепторов, которые могут регулировать APOE и амилоидные бляшки в мозге, увеличиваются, когда фермент удаляется из нейронов. Эти рецепторы играют решающую роль в липидном обмене и здоровой нейронной связи. Карахан сказал, что недавнее исследование показывает, что активация пути, который также регулируется этими рецепторами, обеспечивает устойчивость к снижению когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера, у которых имеется большое количество бляшек.
“Это особенно важно с клинической точки зрения, поскольку у пациентов обычно диагностируется заболевание после накопления значительной нагрузки амилоидных бляшек в головном мозге. Не только снижение уровня амилоида, но и повышение устойчивости к этим патологическим изменениям может максимизировать клиническую пользу”, – сказал Карахан. «Нацеливание на нейрональный IDOL может предложить множество терапевтических преимуществ при болезни Альцгеймера за счет одновременного снижения амилоидной нагрузки и усиления нейропротекторного эффекта».
Ким сказал, что в дальнейшем команда будет работать над несколькими стратегиями, нацеленными на этот фермент, для разработки лекарств для лечения болезни Альцгеймера, добавив, что важно оценить безопасность соединений и их функциональные эффекты в доклинических моделях. Ким сказал, что они также определят, сохраняет ли ингибирование IDOL синаптические связи и смягчает ли патологию тау при болезни Альцгеймера.
Карахан Х., Хартиган К., Аль-Амин М.М., Джон С.К., МакКорд Б., Виджератне Х.Р.С., Акри Дж., Смит Д.С., Дабин Л.К., Кордеро Х.М.Р., Ким Б., Ли Д.Х., Ким Дж.
Удаление нейронального идола облегчает патологию, связанную с болезнью Альцгеймера, через рецепторы APOE.
Альцгеймерская деменция. 2025 декабря;21(12):e70949. дои: 10.1002/alz.70949
Ещё по этой теме
