Ученые наконец раскрыли, как на самом деле действует лекарство от болезни Альцгеймера

«Наше исследование является первым, которое четко продемонстрировало, как терапия антиамилоидными антителами работает при болезни Альцгеймера. Мы показываем, что эффективность терапии зависит от Fc-фрагмента антитела, который активирует микроглию для эффективного удаления амилоидных бляшек», — говорит доктор Джулия Альбертини, соавтор исследования. «Фрагмент Fc действует как якорь, за который цепляется микроглия, когда она находится рядом с бляшками, в результате чего эти клетки перепрограммируются для более эффективного очищения бляшек».

Болезнь Альцгеймера и роль микроглии

Более 55 миллионов человек во всем мире живут с болезнью Альцгеймера, причиной которой является накопление амилоидных бляшек в головном мозге. Эти токсичные белковые кластеры повреждают нейроны и в конечном итоге приводят к слабоумию. Хотя микроглия естественным образом собирается вокруг этих бляшек, они обычно не могут их эффективно удалить. В ответ исследователи разрабатывают методы лечения, направленные на восстановление этой важной иммунной функции.

Терапия антителами и фрагмент Fc

Леканемаб — один из препаратов, предназначенных для воздействия на бляшки бета-амилоида и замедления прогрессирования заболевания, и он уже получил одобрение FDA. Однако побочные эффекты ограничили его общую пользу, и до сих пор точный механизм его действия оставался неясным.

Антитела состоят из двух основных частей. Одна часть связывается с конкретной мишенью, такой как амилоидные бляшки, тогда как другая часть, фрагмент Fc, передает сигнал иммунной системе. Более ранние исследования показали, что микроглия играет роль в очистке бляшек, но прямых доказательств связи их активности с эффективностью леканемаба не было. Некоторые ученые также предположили, что удаление бляшек может происходить без участия фрагмента Fc. Команда под руководством профессора Барта Де Струпера продемонстрировала, что этот фрагмент важен, поскольку микроглия реагировала только тогда, когда она была неповрежденной и функциональной.

Чтобы исследовать это, исследователи использовали специально разработанную модель мыши с болезнью Альцгеймера, включающую клетки микроглии человека. Это позволило им внимательно наблюдать, как леканемаб взаимодействует с иммунными клетками человека и способствует удалению бляшек. Когда фрагмент Fc был удален, антитело больше не оказывало никакого эффекта.

«Тот факт, что мы использовали человеческую микроглию в рамках контролируемой экспериментальной модели, был основным преимуществом нашего исследования. Это позволило нам протестировать те самые антитела, которые использовались у пациентов, и наблюдать специфичные для человека реакции с беспрецедентным разрешением», — добавляет Магдалена Зелонка, соавтор.

Внутри процесса очистки мозга от бляшек

Затем команда исследовала, как активированная микроглия фактически удаляет амилоидные бляшки в этой гибридной модели. Они определили ключевые клеточные процессы, участвующие в этой очистке, включая фагоцитоз и лизосомальную активность. Эти процессы запускались только при наличии фрагмента Fc. Без него микроглия оставалась неактивной.

Используя передовые методы, такие как одноклеточная и пространственная транскриптомика, исследователи также определили специфический образец активности генов в микроглии, связанный с эффективным удалением бляшек. Этот паттерн включал сильную экспрессию гена SPP1 и был обнаружен с помощью NOVA-ST, метода, разработанного лабораторией Штейна Аэртса (VIB-KU Leuven).

На пути к более безопасному и эффективному лечению болезни Альцгеймера

Определив точную программу микроглии, ответственную за очистку бляшек, полученные результаты указывают на новые стратегии лечения болезни Альцгеймера. Будущие методы лечения, возможно, смогут напрямую активировать микроглию, не полагаясь на антитела.

«Это открывает двери для будущих методов лечения, которые могут активировать микроглию без необходимости использования антител. Понимание важности Fc-фрагмента помогает разработать лекарства следующего поколения от болезни Альцгеймера», — заключает профессор Барт Де Струпер.

Исследование, проведенное в Левенском центре исследований мозга и болезней VIB-KU, проводилось при поддержке Европейского исследовательского совета (ERC), Ассоциации Альцгеймера США, Исследовательского фонда Фландрии (FWO), Медицинского фонда нейронаук королевы Елизаветы, Stichting Alzheimer Onderzoek – Fondation Recherche Alzheimer (STOPALZHEIMER.BE), KU Leuven, VIB и Британского исследовательского института деменции Университетского колледжа Лондона.