GZ17-6.02 убивает изоляты PDX увеальной меланомы

Была опубликована новая исследовательская работа под названием «GZ17-6.02 убивает изоляты PDX увеальной меланомы». опубликовано в Онкотаргет.

В этом новом исследовании исследователи Лоуренс Бут, Джейн Л. Робертс, Иван Спасоевич, Кейтлин С. Бейкер, Эндрю Поклепович, Кэмерон Уэст, Джон М. Кирквуд и Пол Дент из Университета Содружества Вирджинии, Медицинской школы Университета Дьюка, Genzada Pharmaceuticals, Центр медицинских наук Техасского технологического университета и Институт рака Университета Питтсбурга определили биологию GZ17-6.02 в клетках УМ и параллельно определили его взаимодействие с необратимыми ингибиторами ERBB (афатинибом, нератинибом) и с цитотоксическим агентом доксорубицином.

«GZ17-6.02 представляет собой новое соединение, содержащее синтетически полученные компоненты: куркумин, гармин и изованилин, и прошло I фазу оценки безопасности в больные раком“, – констатируют исследователи.

GZ17-6.02 действительно прошел фазу I оценки у пациентов с солидные опухоли. RP2D составляет 375 мг перорально два раза в день, при этом у пациента с увеальной меланомой наблюдается 15%-ное снижение массы опухоли в течение 5 месяцев при приеме этой дозы. Исследования в этой рукописи определили биологию GZ17-6.02 в изолятах PDX клеток увеальной меланомы.

GZ17-6.02 убивал клетки увеальной меланомы посредством множественных конвергентных сигналов, включая усиление активности ATM-AMPK-mTORC1, инактивацию YAP/TAZ и инактивацию eIF2α. GZ17-6.02 значительно усиливал экспрессию BAP1, что предсказывало уменьшение метастазирования, и снижал уровни RTK семейства ERBB, которые, по прогнозам, замедляли рост. GZ17-6.02 взаимодействовал с доксорубицином или ингибиторами семейства ERBB, значительно усиливая уничтожение опухолевых клеток, что было связано с более высокими уровнями образования аутофагосом и аутофагического потока.

Нокдаун Beclin1, ATG5 или eIF2α был более защитным, чем нокдаун ATM, AMPKα, CD95 или FADD; однако сверхэкспрессия FLIP-s обеспечивала большую защиту по сравнению с нокдауном CD95 или FADD. Экспрессия активированных форм mTOR и STAT3 значительно снижала уничтожение опухолевых клеток. GZ17-6.02 снижал экспрессию PD-L1 в клетках увеальной меланомы в той же степени, что и наблюдалась в клетках меланомы кожи, тогда как он был менее эффективен в повышении уровней MHCA. Компоненты GZ17-6.02 были обнаружены в опухолях с использованием сингенной модели опухоли.

«Наши данные подтверждают будущие испытания GZ17-6.02 в увеальная меланома как отдельный агент, в сочетании с ингибиторами семейства ERBB, в сочетании с цитотоксическими препаратами или с иммунотерапией против PD1», — заключают исследователи.

Предоставлено ООО «Импакт Журналс»