Активация белка Nurr1 ослабляла дефицит моторики и обоняния и продемонстрировала нейропротекторные свойства на мышиных и клеточных моделях. болезнь Паркинсона в недавнем исследовании.
Недавно разработанный активатор Nurr1, названный 4A7C-301, также не индуцировал дискинезиянепроизвольные движения, связанные с определенным стандартом Лечение болезни Паркинсонау животных.
Ученые полагают, что 4A7C-301 или аналогичные молекулы «могут потребовать клинической оценки… для лечения пациентов», с возможностью использования в качестве терапии, модифицирующей заболевание при спорадических и семейный паркинсонизм.
Изучение, “Оптимизированный агонист Nurr1 оказывает модифицирующее действие на модели болезни Паркинсона.» была опубликована в Связь с природой.
В мозгу пациентов наблюдается более низкий уровень белка Nurr1
В последние годы исследования в роль Nurr1 при болезни Паркинсона заняла белок как терапевтическая мишень для нейродегенеративного состояния.
Nurr1 необходим для развития, поддержания и защиты дофаминергических нейронов, которые постепенно утрачиваются при болезни Паркинсона. Как следует из их названия, эти нервные клетки вырабатывают дофамин, ключевой химический посредник в мозге.
Белок повышает активность генов, участвующих в выработке дофамина, а также подавляет активность воспалительных генов, оказывая общий нейропротекторный эффект.
Исследования показывают, что у людей с болезнью Паркинсона в мозгу снижен уровень Nurr1.
В предыдущей работе группа ученых из Гарвардского университета и Университета Дели в Индии провела скрининг одобренных в США препаратов, которые могут усиливать активность Nurr1, идентифицировав три из них: амодиахин, хлорохин и глафенин.
Все эти соединения имеют идентичную химическую основную структуру, называемую 4-амино-7-хлорхинолин (4A7C), которая, по их мнению, важна для их способности активировать Nurr1.
Эти исследователи теперь стремились разработать производные 4A7C с более мощной активирующей способностью и лучшей способностью достигать мозга, чем эти три соединения.
Начав с хлорохина — относительно безопасного и широко используемого при лечении малярии — ученые модифицировали его химическую структуру, чтобы получить более 570 различных молекул.
В конечном итоге они сузили свою работу до одного окончательного кандидата, 4A7C-301, который, по-видимому, обладал самой сильной способностью активировать Nurr1 и достигать тканей мозга при введении крысам.
Активатор Nurr1 обладает рядом нейропротекторных и противовоспалительных эффектов.
В ряде экспериментов с клеточными культурами ученые продемонстрировали, что как химические, так и генетические повреждения, связанные с болезнью Паркинсона, приводят к снижению Nurr1, аналогичному наблюдаемому у пациентов.
«Компрометированная экспрессия/функция Nurr1 может лежать в основе дегенерации [dopaminergic neurons] как семейные, так и спорадические [Parkinson’s]”, – написали ученые.
4A7C-301 продемонстрировал способность связываться с Nurr1 и повышать его уровень в клетках, подвергшихся воздействию MPP+, токсина, широко используемого для индукции симптомов, подобных болезни Паркинсона, на животных и клеточных моделях. В то время как хлорохин также делал это, эффекты 4A7C-301 были более сильными.
Ученые определили, что молекулы, вероятно, усиливают Nurr1, делая белок более стабильным и менее уязвимым для токсинов.
4A7C-301 также индуцировал ряд нейропротекторных и противовоспалительных эффектов в клеточных культурах. Эти нейропротекторные эффекты, вероятно, связаны со способностью молекулы повышать уровень Nurr1 и с ее способностью повышать активность Nurr1, которая считается защитной для дофаминергических нейронов, пишут ученые.
Хлорохин подавляет клеточный процесс, называемый аутофагией, посредством которого расщепляются старые, поврежденные или ненужные белки. Примечательно, что 4A7C-301 не ингибирует аутофагию, а скорее защищает от нее.
Это открытие является «важным отличием», отметили ученые, учитывая, что проблемы с аутофагией в клетках все чаще признаются способствующими развитию болезни Паркинсона.
Основываясь на этих результатах исследования клеток, ученые задались вопросом, может ли 4A7C-301 демонстрировать способность модифицировать заболевание на животных моделях болезни Паркинсона.
Мыши с двумя различными заболеваниями показали меньшую моторику и дефицит обоняния.
Используя две мышиные модели, представляющие экологические и генетические факторы риска болезни Паркинсона, они обнаружили, что 4A7C-301 облегчал двигательные и обонятельные дефекты животного, как и хлорохин, хотя и с меньшей эффективностью. Леводопастандартное лечение болезни Паркинсона, также помогает облегчить моторные симптомыно он не может устранить дисфункцию обоняния.
«Еще одно интересное открытие… это наблюдаемый обонятельный дефицит у обоих [mouse] модели, и что 4A7C-301 (и [chloroquine] в меньшей степени) значительно устранил этот дефицит, предполагая … что агонисты Nurr1 могут улучшать, по крайней мере, некоторые из немоторных дефицитов [Parkinson’s disease] также», — пишут исследователи.
Примечательно, что ни 4A7C-301, ни хлорохин не вызывали дискинезии, распространенного побочного эффекта лечения леводопой.
В соответствии с клеточными исследованиями, эти молекулы были способны защищать дофаминергические нервные клетки в мозге мышей и ингибировать нейровоспаление в большей степени, чем леводопа.
В то время как результаты исследования подтверждают потенциальную ценность 4A7C-301 в лечении болезни Паркинсона, исследователи отметили, что требуется дополнительная работа над ограничениями молекулы, последствия которых не совсем ясны. Например, «необходимо полностью устранить потенциальные нецелевые эффекты и токсичность 4A7C-301», — написали они.
Тем не менее они пришли к выводу, что «Nurr1 представляет собой многообещающую мишень для разработки нейропротекторных терапевтических средств» при болезни Паркинсона.
«Оптимизированные таргетные агонисты [activators]такие как 4A7C-301 или его аналогичные соединения, могут иметь потенциал в качестве основанных на механизме, модифицирующих заболевание средств лечения как спорадических, так и семейных [Parkinson’s]”, – написала команда.
2023-07-25 12:06:55
1690288989
#Nurr1 #демонстрирует #потенциал #качестве #мишени #для #терапии #болезни #Паркинсона #Активация #белка #нейронах #защищенных #лабораторией #облегчила #двигательный #дефицит