Расстройства, связанные с тревогой, могут оказывать глубокое влияние на психическое здоровье и качество жизни пострадавших людей. Понимание нейронных цепей и молекулярных механизмов, вызывающих тревогу, может помочь в разработке эффективных целевых фармакологических методов лечения. Ключевую роль в развитии тревоги играют дельта-опиоидные рецепторы (ДОФ), которые локализуются в областях мозга, связанных с эмоциональной регуляцией. Несколько исследований продемонстрировали терапевтические эффекты агонистов ДОП (синтетических соединений, которые избирательно связываются с ДОП и имитируют эффект природного связывающего соединения) при широком спектре поведенческих расстройств. Было показано, что один из таких селективных агонистов ДОП – KNT-127 – оказывает «анксиолитическое» или снижающее тревогу действие на животных моделях с минимальными побочными эффектами. Однако механизм его действия до конца не изучен, что ограничивает его широкое клиническое применение.
Чтобы восполнить этот пробел, профессор Акиёси Сайто вместе с г-жой Аяко Каваминами и командой из Токийского научного университета (Япония) провели серию экспериментов и поведенческих исследований на мышах. Объясняя причину своей работы, профессор Сайто говорит: “В настоящее время не существует терапевтических препаратов, опосредованных дельта-опиоидными рецепторами (ДОФ). ДОП, вероятно, оказывают антидепрессивное и успокаивающее действие благодаря механизму действия, отличному от механизма действия существующих психотропных препаратов. Таким образом, агонисты ДОП могут быть полезны при резистентных к лечению и трудноизлечимых психических заболеваниях, которые не реагируют на существующие методы лечения». Их исследование было опубликовано 29 декабря 2024 года в журнале Отчеты нейропсихофармакологии,
Нейрональная сеть, проецирующаяся от «прелимбической коры» (PL) головного мозга к области «базолатерального ядра миндалевидного тела» (BLA), вовлечена в развитие депрессии и тревожно-подобных симптомов. Исследовательская группа ранее показала, что KNT-127 ингибирует высвобождение глутамата (ключевого нейромедиатора) в области PL. На основании этого они предположили, что активация DOP с помощью KNT-127 подавляет глутаматергическую передачу и ослабляет PL-BLA-опосредованное тревожно-подобное поведение. Чтобы проверить эту гипотезу, они разработали «оптогенетическую» модель мышей, в которой они имплантировали светочувствительный чип в область PL-BLA мышей и активировали нервную цепь с помощью световой стимуляции. Кроме того, они продолжили оценивать роль активации PL-BLA на врожденном и обусловленном тревожно-подобном поведении.
Они использовали тест приподнятого лабиринта (EPM), который состоит из двух открытых и двух закрытых рукавов на противоположных сторонах центрального открытого поля, чтобы оценить поведенческую тревожность у мышей. Примечательно, что мыши с активацией PL-BLA проводили меньше времени в центральной части и открытых рукавах лабиринта по сравнению с контрольной группой, что соответствовало врожденному тревожному поведению. Затем исследователи оценили условную реакцию страха у животных, подвергнув их ударам ногами и поместив на следующий день в ту же шоковую камеру, не подвергая повторно воздействию тока. Они зафиксировали реакцию замирания животных, отражающую страх. Примечательно, что животные с активацией PL-BLA и контрольная группа демонстрировали сходное поведение, что позволяет предположить, что разные нервные пути контролируют врожденное тревожно-подобное поведение и условную реакцию страха.
Наконец, они исследовали влияние лечения KNT-127 на тревожное поведение мышей с помощью теста EPM. Примечательно, что у животных, обработанных KNT-127, наблюдалось увеличение процента времени, проведенного в открытых рукавах и центральном поле лабиринта, по сравнению с контролем. Эти данные свидетельствуют о том, что KNT-27 снижает тревожное поведение, вызванное специфической активацией пути PL-BLA.
В целом, исследование раскрывает роль нейрональной оси PL-BLA в регуляции врожденной тревоги и ее потенциальную функцию в DOP-опосредованных анксиолитических эффектах. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять точные лежащие в основе молекулярные и нейрональные механизмы для разработки новых методов лечения, нацеленных на ДОП в пути PL-BLA.
Подчеркивая долгосрочное клиническое применение своей работы, профессор Сайто отмечает: «Нервные цепи головного мозга, на которых сосредоточено внимание в этом исследовании, консервативны у людей, а исследования по визуализации человеческого мозга показали, что область PL-BLA сверхактивна у пациентов с депрессией и тревожными расстройствами. Мы оптимистичны в том, что подавление гиперактивности в этой области мозга с помощью Терапия, нацеленная на ДОП, может оказывать значительное анксиолитическое действие на человека».
Источник:
Токийский научный университет
Ссылка на журнал:
Сайто, А., и другие. (2018). Агонист дельта-опиоидных рецепторов KNT-127 в прелимбической медиальной префронтальной коре ослабляет вызываемое вератрином тревожно-подобное поведение у мышей. Поведенческие исследования мозга. doi.org/10.1016/j.bbr.2017.08.041.
2024-02-22 16:36:00
1708620293
#Агонист #дельтаопиоидных #рецепторов #снижает #тревожное #поведение #мышей
