Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона, характеризуются прогрессирующей потерей нейронов. Полученные изнурительные симптомы, такие как потеря памяти и познания, и моторные нарушения, могут значительно снизить качество жизни пациентов, ограничивая их круглосуточным уходом. В то время как в настоящее время используемые лекарства помогают облегчить симптомы, лечение отсутствует, тем самым подчеркивая необходимость в новых терапевтических стратегиях. Одна из таких стратегии включает индукцию дифференцировки нейронов, которая может пополнять потерянные нейроны и потенциально задержать или обратную нейродегенерацию.
Витамин К, жирорастворимый витамин с установленной ролью в коагуляции крови и метаболизме кости, недавно участвовал в дифференцировке нейронов и нейропротекции. Однако терапевтическая активность естественных активных соединений витамина К, таких как менахинон 4 (MK-4), может быть недостаточной для их применения в регенеративной медицине против нейродегенеративных заболеваний.
В новом новаторском исследовании, опубликованном в Интернете в журнале ACS Chemical Neuroscience, 3 июля 2025 года, команда исследователей во главе с доцентом Йошихиса Хирота и профессора Йошитомо Сухара из факультета биологии и инженерии, Института технологии Шибаура, Япония разработала и синтезировал роман VITAMIN K Analogue с расширенными. Кроме того, они сообщают об уникальном механизме действия, с помощью которого витамин К вызывает дифференцировку нейронов.
Дайте дополнительную информацию об их работе, доктор Хирота объясняет: «Недавно синтезированные аналоги витамина К продемонстрировали приблизительно в три раза большую активность в индукции дифференцировки клеток нейронных предшественников в нейроны по сравнению с природным витамином К. Потеря нейронала, потерегенеративные, такие как потереопочечные апогеры, которые потерерианы, которые потерея, и потерея, и потерея, которые потерея, и потерея, которые потерериализации, которые могут служить похудению. Функция мозга. ”
Чтобы улучшить активность витамина К, исследователи синтезировали 12 витамина К -гибридных гомологов, конъюгированных с ретиноевой кислотой – активным метаболитом витамина А, который, как известно, способствует дифференцировке нейронов, фрагменту карбоновой кислоты или боковой цепь метил -эфира и сравнивал активность индуцирующих нейроны.
Витамин К и ретиноевой кислоты регулируют транскрипционную активность через рецептор стероидов и ксенобиотического рецептора (SXR) и рецептора ретиноевой кислоты (RAR) соответственно. Исследователи оценили транскрипционную активность SXR и RAR в клетках нервных предшественников мышей, обработанных вновь синтезированными соединениями. Примечательно, что биологическая активность витамина К и ретиноевой кислоты была сохранена в гибридных гомологах. Кроме того, исследователи исследовали дифференцировку нервных стволовых клеток, обработанных гомологами, путем количественной оценки экспрессии белка 2 (MAP2), связанного с микротрубочками (MAP2), маркера нейронного роста, экспрессируемого нейронами. Соединение, которое обладало как конъюгированной структурой ретиноевой кислоты, так и боковой цепи метилового эфира, демонстрировало трехкратную дифференцировку нейронов по сравнению с контрольной и значительно более высокой активностью, чем природные соединения витамина К, в дальнейшем, называемом новым аналогом витамина К (новый VK).
Чтобы дополнительно выяснить механизм, с помощью которого витамин К оказывает нейропротекторные эффекты, исследователи сравнивали профили экспрессии генов нейронных стволовых клеток, обработанных MK-4, соединением дифференцировки нейронов и соединением, которое подавляет дифференцировку стволовых клеток в нейроны. Транскриптомный анализ показал, что метаботропные глутаматные рецепторы (MGLUR) опосредуют витамин K-индуцированную дифференцировку нейронов посредством нисходящей эпигенетической и транскрипционной регуляции. Эффекты MK-4 были специально опосредованы MGLUR1. Примечательно, что MGLUR1 ранее участвовал в синаптической передаче, а мыши с дефицитом MGLUR1 демонстрируют моторную и синаптическую дисфункцию, которые являются характерными признаками нейродегенеративных заболеваний.
Делявшись глубже, исследователи провели структурное моделирование и исследования молекулярной стыковки, чтобы выяснить, взаимодействует ли гомолог витамина К с MGLUR1. Действительно, их анализ выявил более сильную аффинность связывания между новыми VK и MGLUR1. Наконец, исследователи исследовали клеточное поглощение нового VK и его превращение в биологически активное MK-4 в клетках и мышах. Они отметили значительное, зависимое от концентрации увеличение внутриклеточной концентрации MK-4. Более того, новый VK, преобразованный в MK-4 легче, чем натуральный витамин K. Кроме того, эксперименты in vivo у мышей показали, что новый VK демонстрировал стабильный фармакокинетический профиль, пересекал гематоэнцефалический барьер и достигал более высокой концентрации MK-4 в мозге по сравнению с контролем.
В целом, исследование проливает свет на механизм, посредством которого витамин К и его структурные аналоги оказывают нейропротективные эффекты, прокладывая путь для развития новых терапевтических агентов, которые могут задержать или обращать обратные нейродегенеративные заболевания.
Завершая долгосрочные последствия их работы, д-р Хирота говорит: «Наше исследование предлагает потенциально новаторский подход к лечению нейродегенеративных заболеваний. Препарат, полученный в витамине, который замедляет прогрессирование болезни Альцгеймера или улучшает его симптомы, не может улучшить качество жизни пациентов и их семьи, но также значительно снижает развитие здоровья.
Hirota Y, Sato T, Sato T, Watanabe R, Takeda R, Takeda R, Sano S, Asno S, Shibahashi Y, J, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Y, Lawai V, Lawai V, Frugah K, Frugahka) A, Takehuchi A, Kamao M, Kamao M, Kamao M.
Новый класс аналогов витамина К, содержащих боковую цепь ретиноевой кислоты, обладает повышенной активностью для индуцирования дифференцировки нейронов.
ACS Chem Neurosci. 2025 августа 6; 16 (15): 2812-2828. doi: 10.1021/acschemneuro.5c00111
По теме
