Биологические препараты для лечения псориаза и атопического дерматита

Введение

Атопический дерматит и псориаз являются распространенными хроническими воспалительными заболеваниями кожи, которые могут существенно повлиять на качество жизни людей, страдающих ими. С ростом использования биологических агентов произошли замечательные клинические достижения в лечении этих заболеваний.^1–3 Интересно, что во время биологической терапии любого состояния возник феномен, при котором лечение может парадоксальным образом вызвать переход к фенотипу другого состояния.

Описание случая

Первым пациентом стала 87-летняя китаянка, которая в течение последних 2 лет жаловалась на сильный зуд и сыпь на лбу, коже головы, плечах и талии. Предыдущее лечение пероральными антигистаминными препаратами, такими как цетиризин (10 мг/день) или эбастин (10 мг/день), в сочетании с местными кортикостероидами (гидрокортизон бутиратом) и 0,1% мазью такролимуса в течение нескольких недель не снизило активность заболевания. При дерматологическом осмотре на плечах и талии наблюдались эритема, папулы, чешуйки и ссадины (Рисунок 1). В анамнезе у нее были крапивница, сезонный аллергический ринит, гипертония и ишемическая болезнь сердца. У ее отца в анамнезе был аллергический ринит, а у сына и внучки — экзема. Лабораторные исследования выявили повышенное абсолютное и процентное содержание эозинофилов в крови (0,8×109/л), а также повышенный уровень общего IgE (300 МЕ/мл). Ее проверили на аллергены, пыльцу оценили на уровне 3 (6,5 кЕд/л). Согласно критериям китайского Чжана,⁴ у пациента диагностирован атопический дерматит (АД). Оценка EASI составила 19,6, а оценка NRS — 9. Учитывая отсутствие значительного облегчения от традиционных методов лечения (избегание аллергенов и оптимизация местного лечения), были рассмотрены биологические агенты.

Рисунок 1 Эритема, папулы, чешуйки и ссадины на талии.

Дупилумаб вводили подкожно в нагрузочной дозе 600 мг, затем по 300 мг каждые две недели. Через восемь недель симптомы и признаки пациента значительно уменьшились. Однако эритема и папулы на ее талии превратились в четко очерченные чешуйчатые эритематозные поражения (фигура 2). В этой области была выполнена пункционная биопсия диаметром 3 мм, и гистопатология выявила псориазиформный акантоз с уменьшенным зернистым слоем и лимфоцитарной инфильтрацией в поверхностной дерме, что позволяет предположить развитие псориазоформного дерматита, вызванного дупилумабом (Рисунок 3). Первоначально мы прекратили прием дупилумаба и нанесли местную мазь с кальципотриолом и бетаметазоном на псориазоподобные поражения. Это местное лечение улучшило состояние кожи (Рисунок 4), но зуд оставался значительным, влияя на сон. В связи с положительным эффектом комбинации кальципотриол/бетаметазон мы решили вновь ввести дупилумаб для непрерывного лечения. Псориазоформная сыпь у этого пациента не рецидивировала в течение четырех месяцев наблюдения.

фигура 2 Псориазоподобные поражения: отграниченные чешуйчатые эритематозные поражения.

Рисунок 3 Гистопатология выявила псориазиформный акантоз с уменьшенным зернистым слоем, лимфоцитарную инфильтрацию поверхностного слоя дермы. (окрашивание HE, увеличение 4*10).

Рисунок 4 Местно на псориазоподобные поражения наносили мазь с кальципотриолом и бетаметазоном.

Вторым пациентом был 30-летний китаец, который жаловался на сыпь с зудом на конечностях и туловище, продолжающуюся более одного месяца. При дерматологическом обследовании на конечностях и спине больного выявлены эритема, папулы и шелушение (Рисунок 5A–D). В анамнезе у него был анкилозирующий спондилит в течение семи лет, а отделение ревматологии и иммунологии прописывало Секукинумаб более года. В анамнезе не было экземы, аллергического ринита, астмы и т. д. Лабораторные анализы не выявили явных отклонений от нормы.

Рисунок 5 (А–Д) Эритема, папулы, чешуйки на плече (А), назад (Б), нижние конечности (С) и подколенная ямка (Д).

Учитывая временную связь между началом лечения секукинумабом и появлением экзематозной сыпи, можно предположить, что секукинумаб мог способствовать ее развитию. Мы назначили цетиризин перорально в сочетании с мазью с гидрокортизоном и бутиратом для местного применения, и состояние кожи пациента значительно улучшилось. Отменил секукинумаб и перешел на адалимумаб, экзематозная сыпь не рецидивировала.

Обсуждение

Поскольку использование биологических агентов продолжает расти, появляется новый феномен: возможность биологической терапии любого состояния вызывать парадоксальный фенотипический переход на другое. Мы собрали и обобщили соответствующие отчеты за последние 5 лет.5–10 в Таблица 1.

Таблица 1 Соответствующие отчеты за последние 5 лет

Атопический дерматит (АД) и псориаз являются распространенными иммуноиндуцированными воспалительными заболеваниями кожи, опосредованными Th-клетками. С одной стороны, активация каскада Th1, наряду с соответствующими цитокинами и клеточными субпопуляциями, такими как Th17 и Th22, играет центральную роль в патогенезе псориаза (ПСО). Псориаз в первую очередь обусловлен клетками Th17, что приводит к повышенным уровням IL-17A, IL-22 и IL-23. С другой стороны, каскад Th2 и связанные с ним цитокины участвуют в патогенезе БА. Теперь мы понимаем, что IL-4 и IL-13 играют ключевую роль в воспалении AD, охватывающем острую, детскую, хроническую и взрослую стадии. Первичные цитокины, секретируемые клетками Th2, включают IL-4, IL-13 и IL-31. IL-31 в первую очередь связан с зудом и не участвует напрямую в дисфункции кожного барьера. Однако IL-13 может напрямую влиять на эпителиальные клетки кожи, приводя к дисфункции кожного барьера. Кроме того, они могут напрямую влиять на В-клетки, побуждая их вырабатывать антитела IgE против аллергенов, а некоторые антитела могут также воздействовать на аутоантигены. Совместное воздействие аллергенов и аутоантигенов способствует дисфункции кожного барьера.

С точки зрения иммунного механизма псориаз характеризуется инфильтрацией тканей многочисленными миелоидными дендритными клетками, продуцирующими TNF и iNOS (TIP-DC) наряду с IL-23. Активация и выживаемость Th17 Т-клеток при поражениях псориазом в значительной степени зависят от IL-23, о чем свидетельствует эффективность специфических антител к IL-23 при лечении. На этом механистическом уровне псориаз отличается от БА из-за ① отсутствия Т-клеток Th2, продуцирующих IL-4, IL-5 и IL-13, ② отсутствия антител IgE, которые тесно связаны с активированными Т-клетками Th2, и ③различия в популяциях дендритных клеток дермы CD11c+, которые способствуют активации Т-клеток Th2 при БА.¹¹ В результате Т-клетки, ответственные за псориаз и атопический дерматит, проявляют антагонистическое поведение по отношению друг к другу.¹²

В настоящее время у нас есть высокоспецифичные биологические методы лечения воспалительных заболеваний кожи, в которых используются биологические агенты. Однако из-за антагонистического характера основных иммунных реакций новые методы лечения, нацеленные конкретно на иммунитет Th17 или Th2, потенциально могут нарушить хрупкий баланс между этими двумя паттернами иммунного ответа. В некоторых случаях это нарушение может привести к развитию антагонистических заболеваний, при которых роли этих двух иммунных реакций меняются местами.

Важно отметить, что в настоящее время не существует общепринятого стандарта лечения. Стратегии лечения включают ряд вариантов, включая отсутствие лечения, использование топических кортикостероидов, назначение системных препаратов широкого действия и рассмотрение возможности прекращения или переключения биологической терапии.

Заявления об этике и согласии

Информированное согласие обоих пациентов на публикацию подробностей их случаев включает публикацию изображений.

Для публикации подробностей дела не требовалось одобрение учреждения.

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Рекомендации

1. Масторино Л., Виола Р., Панзоне М. и др. Дупилумаб вызывает быстрое уменьшение зуда у подростков: пилотное исследование в реальной жизни. Дерматол Тер. 2021;34(6):e15115. doi:10.1111/дт.15115

2. Масторино Л., Кантафио Дуо В.Л., Векко С. и др. Влияние сопутствующих заболеваний на реакцию пациентов с атопией, получавших дупилумаб: реальное исследование продолжительностью до 36 недель. J Eur Acad Дерматол Венереол. 2022;36(12):e1021–e3. doi:10.1111/jdv.18427

3. Миниотти М., Риберо С., Масторино Л. и др. Отдаленный психологический исход у пациентов с атопическим дерматитом средней и тяжелой степени, постоянно получающих дупилумаб: данные до 3 лет. Опыт Дерматол. 2023;32(6):852–858. doi:10.1111/exd.14786

4. Лю П., Чжао Ю., Му З.Л. и др. Клинические особенности атопического дерматита у взрослых и подростков и китайские критерии атопического дерматита. Китайский Мед Дж.. 2016;129(7):757–762. дои: 10.4103/0366-6999.178960

5. Аль-Джанаби А., Фаулкс АС, Гриффитс СЕМ, Уоррен РБ. Парадоксальная экзема у больных псориазом, получающих биопрепараты: серия случаев. Клин Эксп Дерматол. 2022;47(6):1174–1178. doi:10.1111/ced.15130

6. Наполитано М., Мегна М., Фабброчини Дж. и др. Экзематозные высыпания во время лечения псориаза антиинтерлейкином 17: новое состояние. Бр Дж Дерматол. 2019;181(3):604–606. дои:10.1111/bjd.17779

7. Варма А., Левитт Дж. Переключение фенотипа, вызванное дупилумабом, от атопического дерматита к псориазу. Представитель AAD по делу. 2020;6(3):217–218. doi:10.1016/j.jdcr.2020.01.012

8. Стаут М., Гитарт Дж., Тан Т., Сильверберг Дж.И. Псориазоподобный дерматит развивается у пациента с атопическим дерматитом, получавшего дупилумаб. Дерматит. 2019;30(6):376–378. doi:10.1097/DER.0000000000000509

9. Наполитано М., Скальвенци М., Фабброчини Г., Синелли Е., Патруно С. Возникновение псориазоформной сыпи во время терапии дупилумабом при атопическом дерматите у взрослых: серия случаев. Дерматол Тер. 2019;32(6):e13142. doi:10.1111/dth.13142

10. Курихара К., Фудзияма Т., Токура Ю., Хонда Т. Два случая псориазоформного дерматита, возникшего во время терапии дупилумабом и успешно вылеченного мазью делгоцитиниб. Евро Дж Дерматол. 2021;31(5):658–660. doi:10.1684/ejd.2021.4140

11. Гутман-Ясский Э, Крюгер Дж.Г. Атопический дерматит и псориаз: два разных иммунных заболевания или один спектр? Курр Опин Иммунол. 2017;48:68–73. doi:10.1016/j.coi.2017.08.008

12. Шебиц А., Эйрих К., Гарцорц-Старк Н. Так близко и в то же время так далеко: дихотомия специфического иммунного ответа и воспаления при псориазе и атопическом дерматите. J Стажер Мед. 2021;290(1):27–39. doi:10.1111/joim.13235