Блокада IL-6R снижает неонатальную смертность

В недавнем исследовании, опубликованном в электронная биомедицинаисследователи из Соединенных Штатов Америки (США) проанализировали данные человека, чтобы изучить роль интерлейкина (IL)-6 и IL-1α в стерильном внутриамниотическом воспалении (SIAI), состоянии, связанном с преждевременными родами (PTB).

Кроме того, они исследовали влияние моноклональных антител против рецептора IL-6 (aIL-6R) на предотвращение преждевременных родов и неблагоприятных неонатальных исходов на мышиных моделях.

Они обнаружили, что IL-6 играет решающую роль в SIAI у человека, а лечение aIL-6R может значительно снизить преждевременные роды, вызванные IL-1α, у мышей.

Изучать: Блокада IL-6R предотвращает преждевременные роды и неблагоприятные неонатальные исходы.. Изображение предоставлено: Мирча Мойра/Shutterstock.com

Фон

ПТБ является основной причиной детской смертности во всем мире и связан с рядом долгосрочных последствий в раннем и взрослом возрасте. Данные свидетельствуют о том, что внутриамниотическое воспаление причинно связано с преждевременными родами и родами.

Когда такая воспалительная реакция обычно вызывается увеличением количества «аларминов» в отсутствие микробов, это состояние называется SIAI, и в настоящее время не существует одобренного лечения.

IL-6 представляет собой цитокин, регулирующий время рождения, который также используется в качестве надежного маркера внутриамниотического воспаления, а IL-1α представляет собой алармин, связанный с ПТБ.

Хотя исследования цитокинового анализа показали, что SIAI коррелирует с повышенными уровнями IL-6 и IL-1α в околоплодных водах, механизмы, лежащие в основе SIAI, и полезность блокирования передачи сигналов IL-6 для предотвращения ПТБ еще предстоит изучить.

Этот подход, основанный на блокировании, ранее использовался для лечения беременных с другими воспалительными состояниями. Таким образом, исследователи в настоящем исследовании оценили трансляционную ценность этого подхода при лечении пациентов с SIAI для предотвращения ПТБ и изучили роль IL-1α и IL-6 как медиаторов SIAI.

Об исследовании

Чтобы изучить экспрессию IL-6 в хориоамниотических мембранах, исследователи проанализировали общедоступные данные секвенирования одноклеточной рибонуклеиновой кислоты (scRNA-seq) образцов от пациентов с ПТБ и моделей мышей с преждевременными родами.

В экспериментальной части исследования беременные самки мышей были рандомизированы на контрольную (n = 6) и опытную группы (n = 6). Мышиные модели преждевременных родов, вызванных SIAI, были разработаны с помощью внутриамниотической инъекции IL-1α под ультразвуковым контролем мышам C57BL/6.

Аналогичным образом, липополисахарид (ЛПС) кишечная палочка origin вводили мышам для разработки моделей микробно-индуцированного внутриамниотического воспаления. Через шесть часов после инъекции IL-1α или LPS мышам в тестовой группе внутрибрюшинно вводили IL-6R.

Частоту ПТБ у мышей-матерей и смертность в потомстве измеряли с помощью видеомониторинга. Неонатальные исходы у щенков оценивали по выживаемости, весу, бипариетальному диаметру головы и нейромоторному поведению.

Уровни свободных радикалов в мозге плода измеряли с помощью магнитно-резонансной томографии с гашением (QUEST MRI). Профилирование экспрессии генов извлекало и анализировало ткани матери и плода (до ПТБ) и неонатальные ткани (на 21 день). Микробиом кишечника новорожденного охарактеризовали с помощью метагеномика инструменты и анализ бактериального сообщества.

Концентрации IL-6, IL-1β и фактора некроза опухоли (TNF) измеряли в образцах околоплодных вод. Статистический анализ включал точный критерий Фишера, U-критерий Манна-Уитни, кривые выживаемости Каплана-Мейера, анализ главных компонентов и критерий Гехана-Бреслоу-Уилкоксона.

Результаты и обсуждение

Исследование показывает, что различные клетки хориоамниотической мембраны экспрессируют ИЛ6, и выражение варьируется при преждевременных и досрочных родах. В подтверждение предыдущих данных повышенные уровни IL-1α были обнаружены у пациентов с SIAI по сравнению с пациентами без этого заболевания. Внутриамниотическая инъекция IL-1α мышам вызывала ПТБ и неонатальную смертность дозозависимым образом.

Кроме того, неблагоприятные перинатальные эффекты повышенных уровней IL-1α были смягчены путем блокирования IL-6R с использованием антитела aIL-6R. В то время как неонатальная смертность снизилась на 34%, PTB снизилась на 43%, тем самым продлив срок беременности у подопытных мышей до такового у контрольных мышей.

Согласно исследованию, механизмом, лежащим в основе профилактики ПТБ с помощью блокады IL-6R, является потенциальное подавление общего пути родов, индуцируемого IL-1α в матке, шейке матки и плодных оболочках.

Примечательно, что введение ЛПС привело к увеличению неонатальной смертности и ПТБ, но лечение IL-6R не изменило эти результаты. Окислительный стресс головного мозга плода наблюдался у мышей, которым вводили ЛПС, но не у мышей, которым вводили IL-1α, что указывает на необходимость в различных терапевтических подходах к микроб-индуцированному и алармин-индуцированному внутриамниотическому воспалению.

Также было обнаружено, что лечение aIL-6R защищает от задержки роста плода, что обусловлено способностью aIL-6R передаваться от матери к плоду. Кроме того, было обнаружено, что гомеостаз микробиома кишечника новорожденного восстанавливается, а лечение aIL-6R предотвращает неблагоприятные неонатальные исходы.

Заключение

В заключение, исследование предоставляет механистические доказательства того, что неблагоприятные исходы для плода и новорожденного, связанные с SIAI, можно предотвратить путем блокирования IL-6R посредством лечения антителами.

Полученные данные подчеркивают решающую роль передачи сигналов IL-6 в SIAI-ассоциированном ПТБ и подчеркивают необходимость и полезность повторного использования противовоспалительных препаратов, безопасных для беременных, для профилактики SIAI и ПТБ.

Для подтверждения этих результатов и потенциальной полезности лечения IL-6R в клинических условиях необходимы дальнейшие исследования.