Новое исследование показывает, что блокирование активности группы белков, называемых белками, связывающими жирные кислоты (FABP), может быть полезной стратегией лечения множественной миеломы.
«Мы обнаружили, что блокирование FABP может предотвратить рост клеток миеломы, в основном за счет замедления пролиферации клеток. [growth rate]», — говорится в пресс-релизе Микаэлы Рейган, доктора философии, старшего автора исследования и научного сотрудника Института исследований здравоохранения штата Мэн.
«Следующим шагом является работа по лучшему пониманию активности и безопасности существующих препаратов, блокирующих FABP, в моделях миеломы мышей, чтобы мы могли разработать и разработать лучших кандидатов для клинических испытаний», — добавил Рейган, который также является научным сотрудником. профессор Медицинской школы Университета Тафтса.
Изучение, “Нацеливание на белки, связывающие жирные кислоты, нарушает прогрессирование клеточного цикла множественной миеломы и передачу сигналов MYC», была опубликована в электронная жизнь.
FABPs помогают регулировать то, как жирные кислоты транспортируются и используются в клетках.
Как следует из их названия, FABP представляют собой группу белков, способных связываться с жирными кислотами, типом молекулы жира, который используется в качестве источника энергии и как часть клеточных мембран. FABPs помогают регулировать то, как жирные кислоты транспортируются и используются в клетках.
Предыдущие исследования показали, что клетки миеломы используют жирные кислоты для своего роста, что позволяет предположить, что активность FABP может быть целью лечения. Рейган вместе с коллегами из нескольких американских институтов решил проверить эту идею.
«Несмотря на недавние данные о том, что множественные миеломные клетки поглощают и транспортируют жирные кислоты, существует несколько методов лечения, которые специально нацелены на молекулы, участвующие в метаболизме в миеломных клетках», — сказала Мэрайя Фаррелл, первый автор исследования и научный сотрудник Исследовательского института здравоохранения штата Мэн.
«Мы хотели изучить способность связывающих жирные кислоты белков в клетках миеломы способствовать развитию рака, чтобы определить, может ли это быть действительной мишенью для терапии», — добавил Фаррелл.
Команда впервые обнаружила, что выращенные в лаборатории клетки миеломы продуцируют высокие уровни определенных FABP, особенно FABP5, и что генетическое редактирование клеток для уменьшения производства этого белка замедлило их пролиферацию.
Вдохновленные этими выводами, ученые проверили эффекты лечения клеток миеломы двумя соединениями, названными BMS309403 и SBFI-26, которые широко блокируют активность FABP.
Лечение любым соединением, но особенно обоими, заметно замедляло рост всех семи протестированных типов выращенных в лаборатории клеток миеломы, но мало влияло на нераковые клетки.
Мы обнаружили, что блокирование FABP может предотвратить рост клеток миеломы, в основном за счет замедления пролиферации клеток. [growth rate].
Блокирование FABP нарушило способность клеток миеломы производить энергию и расти
Затем исследователи провели серию экспериментов, чтобы лучше понять основные механизмы замедления роста клеток миеломы, связанного с FABP. Их результаты показали, что подавление FABP снижает активность сигнального пути MYC, который является ключевым фактором роста и выживания клеток при многих типах рака.
Результаты также показали, что блокирование FABPs нарушало способность клеток миеломы производить энергию и расти, а также стимулировало апоптоз, процесс запрограммированной гибели клеток, «оказывая незначительное влияние на [non-myeloma] клеток», — пишут исследователи.
«В совокупности эти данные демонстрируют антимиеломные эффекты ингибирования FABP, предполагают различные механизмы, управляющие этим, и, таким образом, описывают потенциально новую мишень для [multiple myeloma] терапии», — добавили они.
Чтобы выяснить, был ли FABP5 связан с прогрессированием опухоли у людей с миеломой, команда ретроспективно проанализировала данные исследования CoMMpass Фонда исследований множественной миеломы и набор данных OncoMine.
Они обнаружили, что более чем у двух третей пациентов с миеломой уровни белка FABP5 в клетках миеломы от умеренных до высоких. Кроме того, пациенты с более высоким уровнем FABP5, как правило, имели более быстрое прогрессирование заболевания и более короткую общую выживаемость.
Основываясь на статистических моделях, пациенты с высоким уровнем FABP5, по оценкам, имеют «повышенный на 64% риск прогрессирования заболевания или смерти и двукратный повышенный риск ранней смерти» по сравнению с пациентами с низким уровнем FABP5, пишут исследователи.
«Мы были рады видеть, что наборы клинических данных также показывают, что опухоли, экспрессирующие более высокий уровень FABP5, более агрессивны по сравнению с опухолями с меньшим количеством FABP5, что делает его ключевой молекулой-мишенью для новых методов лечения миеломы», — сказал Рейган.
ИМТ не повлиял на результаты
Хотя FABP5 участвует в жировом обмене, связь между высоким уровнем FABP5 и прогрессированием миеломы и выживаемостью не зависела от индекса массы тела, отношения веса к росту. Это говорит о том, что этот белок может быть прогностическим биомаркером для всех пациентов с миеломой, а не только для тех, чей риск может быть повышен из-за ожирения.
Исследователи также проверили эффекты подавления FABP на двух моделях множественной миеломы на мышах. Лечение блокаторами FABP значительно снижало бремя рака и увеличивало выживаемость в обеих моделях. Однако при повторении экспериментов на второй группе мышей одной из моделей положительных эффектов не наблюдалось.
В настоящее время ученые работают над тем, чтобы понять причины этих расхождений, чтобы можно было оптимизировать методы лечения для потенциального использования в клиниках.
«Прежде чем можно будет начать клиническую работу, необходимо провести последующий анализ, такой как оптимизация доз или механизмов доставки», — написала команда, также подчеркнув необходимость дальнейшего доклинического анализа профиля безопасности ингибиторов FABP, прежде чем эти соединения могут быть введены. людям.