Результаты настоящего исследования демонстрируют, что брадикардия, связанная с введением ремдесивира у госпитализированных пациентов с COVID-19, не влияет на течение заболевания и не связана с госпитализацией в ОИТ или смертностью.
Растущие данные о пользе ремдесивира при тяжелой пневмонии, вызванной COVID-19, сделали этот препарат одним из наиболее часто назначаемых лекарств во время пандемии. Как следствие, различные побочные эффекты были признаны. Недавнее исследование, оценивающее сердечно-сосудистые события и показатели безопасности, связанные с ремдесивиром, с использованием международной базы данных ВОЗ по фармаконадзору, показало, что ремдесивир был связан с остановкой сердца, брадикардией и гипотензией. [12]. Хотя необходимы дополнительные исследования механизма брадикардии после инфузии ремдесивира, за последние два года было высказано несколько предположений. Некоторые исследователи подтверждают, что ремдесивир имеет структурное сходство с аденозином и действует на синусовый узел, вызывая брадикардию и задержку проводимости. [13]. Другие полагают, что ремдесивир вызывает митохондриальную дисфункцию и кардиотоксичность, воздействуя на митохондриальную РНК-полимеразу человека, хотя его сродство к вирусной РНК-полимеразе > 500 раз выше, чем у митохондриальной РНК-полимеразы человека. [7]. Кроме того, в исследовании in vitro через 24 и 48 часов сообщалось о зависимом от времени ухудшении цитотоксического действия ремдесивира на кардиомиоциты, инфицированные SARS-CoV-2.
Частота брадикардии в нашем исследовании (73,8%) выше, чем в предыдущих исследованиях (17–60%), что может быть связано с возрастом, полом, температурой, тяжестью, сопутствующими заболеваниями или даже определением брадикардии. [14,15,16]. Например, Palloto и соавт. сообщили о 47% преходящей брадикардии, определяемой как частота сердечных сокращений < 60 ударов в минуту в двух последовательных измерениях или частота сердечных сокращений < 50 ударов в минуту в одном измерении. В нашем исследовании частота брадикардии увеличивалась в течение первых пяти дней госпитализации, достигая пика через 24 часа после приема последней дозы ремдесивира и возвращаясь к уровням, существовавшим до приема ремдесивира, на 10-й день. Следует отметить, что в нескольких исследованиях сообщалось, что оба симптома и аномалии легких на КТ грудной клетки проявляют наибольшую степень тяжести примерно через 10 дней после первоначального появления симптомов. [17, 18]. Поскольку наши пациенты были госпитализированы в среднем через 6,78 дня от появления симптомов, пик брадикардии перекрывается не только с приемом ремдесивира, но также с пиком симптомов и рентгенологических отклонений. В связи с этим возникает вопрос, является ли причиной брадикардии ремдесивир или тяжесть заболевания. Поскольку тяжесть заболевания связана с уровнем кислорода [11]когда мы сравнивали SpO2/ФиО2 на 6-й день госпитализации мы не обнаружили существенной разницы по сравнению с таковой при поступлении или с пациентами без брадикардии.
Интересным результатом было то, что уровень смертности в течение первых 5 дней введения ремдесивира был значительно выше в группе без брадикардии, демонстрируя, что брадикардия, вызванная ремдесивиром, не была связана с более высокой смертностью в период инфузии. Кроме того, когда мы стратифицировали наших пациентов в зависимости от исхода госпитализации, мы обнаружили, что брадикардия не была связана с поступлением в отделение интенсивной терапии или смертью. Эти наблюдения согласуются с предыдущими исследованиями. [14, 15]. Интересно, что Bistrovic et al. предположили, что брадикардия, вызванная ремдесивиром, может быть связана с благоприятным течением заболевания из-за отсутствия симпатико-адренергической стимуляции сердечно-сосудистой системы, которая часто присутствует у пациентов с ухудшением дыхания. [19]. Кроме того, ретроспективное исследование случай-контроль показало, что прием ремдесивира во время более низких потребностей в кислороде (перед высокопоточной оксигенотерапией или искусственной вентиляцией легких) может быть связан с улучшением выживаемости в подгруппе пациентов с фибрилляцией предсердий. [20]. Это было связано как с противовирусным действием препарата, так и с улучшением контроля частоты сердечных сокращений у пациентов с мерцательной аритмией. Однако следует иметь в виду, что различия в популяции пациентов и доле конкретных подгрупп могут повлиять на наблюдаемые результаты в разных исследованиях. В нашем исследовании у всех пациентов с ремдесивир-индуцированной брадикардией был синусовый ритм, а у небольшого числа (7,6%) была выраженная брадикардия, но без гемодинамической нестабильности. Основываясь на имеющихся доказательствах и наших результатах, все пациенты с брадикардией, вызванной ремдесивиром, должны находиться под постоянным наблюдением, но врачи не должны отменять препарат у тех, кто остается гемодинамически стабильным. Кроме того, врачи должны иметь в виду, что частота сердечных сокращений может быстро нормализоваться в течение 5 дней после приема последней дозы ремдесивира. Тем не менее, в случае ухудшения состояния и/или обеспечения проходимости дыхательных путей необходимо принимать во внимание сильные побочные эффекты ремдесивира на сердечно-сосудистую систему. [21, 22].
Мы признаем, что это одноцентровое исследование с относительно небольшой выборкой и низкой частотой нежелательных явлений. Более того, из-за его ретроспективного характера могут иметь место систематические ошибки при выборе и неправильная классификация или информационная погрешность.
Лечение ремдесивиром может быть связано с впервые возникшей брадикардией у госпитализированных пациентов с COVID-19. В нашем исследовании брадикардия была преходящей и не ассоциировалась с госпитализацией в ОИТ и смертностью.
