В последние годы исследователи рака приветствовали появление Т-клеточной терапии с использованием химерных антигенных рецепторов (CAR T), которая дала многообещающие результаты, изменив борьбу с различными формами рака. Этот процесс включает в себя модификацию Т-клеток пациентов для нацеливания на раковые клетки, что приводит к поразительным показателям успеха в лечении ранее трудноизлечимых форм рака.
Шесть CAR-Т-клеточных методов лечения получили одобрение FDA, еще несколько находятся в стадии разработки. Однако эти методы лечения имеют серьезные и потенциально смертельные побочные эффекты, а именно синдром высвобождения цитокинов (СВР) и нейротоксичность. Эти недостатки проявляются в ряде симптомов – от высокой температуры и рвоты до полиорганной недостаточности и смерти пациента – что создает серьезные проблемы для более широкого клинического применения.
Теперь исследовательская группа под руководством Майкла Митчелла, доцента Школы инженерных и прикладных наук Пенсильванского университета, нашла решение, которое может помочь терапии CAR T полностью раскрыть свой потенциал, минимизируя при этом серьезные побочные эффекты. Их результаты опубликованы в журнале Nature Materials.
«Решение проблемы СВК и нейротоксичности без ущерба для терапевтической эффективности CAR Т-клеток было сложной задачей», — говорит Митчелл.
Он говорит, что нежелательные взаимодействия между CAR T и иммунными клетками, называемыми макрофагами, приводят к сверхактивации макрофагов, что, в свою очередь, приводит к высвобождению токсичных цитокинов, которые приводят к СВК и нейротоксичности.
«Контролировать взаимодействия CAR Т-макрофагов in vivo сложно», — говорит Митчелл. «Итак, наше исследование представляет стратегию, основанную на инженерии материалов, которая включает в себя включение молекулы сахара на поверхность CAR Т-клеток. Эти сахара затем используются в качестве реактивной ручки для создания покрытия из биоматериала вокруг этих клеток непосредственно в организме, что действует как «броня», предотвращающая опасные взаимодействия с макрофагами».
Первый автор Нинцян Гун, постдокторант из лаборатории Митчелла, подробно описывает метод: «Мы прикрепили эту молекулу сахара к CAR T-клеткам с помощью метаболической маркировки. Эта модификация позволяет CAR T-клеткам беспрепятственно атаковать раковые клетки».
«Когда начинают проявляться симптомы СВК, мы вводим еще одну молекулу — полиэтиленгликоль (ПЭГ) — чтобы создать броню, которая эффективно блокирует опасные взаимодействия между этими сконструированными Т-клетками, макрофагами и самими опухолевыми клетками», — говорит Гонг.
Со временем небольшие опухолевые антигены все еще могут достигать того, что исследователи называют «ПЭГилированными CAR Т-клетками», медленно активируя и расширяя их, не вызывая серьезных побочных эффектов, связанных с быстрой активацией и расширением. По мере медленного расширения CAR-Т-клеток поверхностная плотность ПЭГ снижается, постепенно восстанавливая их способность взаимодействовать с другими клетками.
Команда утверждает, что их подход предлагает больше, чем просто защиту пациентов; это также открывает новое «терапевтическое окно» для лечения. По словам Гонга, это стало возможным благодаря различиям в размерах опухолевых клеток, CAR-Т-клеток и макрофагов. Он говорит, что опухолевые клетки и CAR-Т-клетки обычно меньше (в пределах 5-10 мкм) по сравнению с макрофагами (>20 мкм), и поскольку поверхностная плотность ПЭГ на CAR-Т-клетках начинает уменьшаться, взаимодействие между CAR-Т-клетками и опухолью клетки восстанавливаются до взаимодействия с макрофагами.
В этом восстановлении говорится, что Митчелл позволяет CAR T-клеткам нацеливать и уничтожать раковые клетки, не вызывая гиперактивации макрофагов, тем самым сводя к минимуму риск опасных симптомов СВК и нейротоксических эффектов. «Включив ПЭГ-буфер, нам удалось успешно модулировать взаимодействие между CAR Т-клетками и макрофагами. Это делает терапию более безопасной и эффективной», — говорит Митчелл.
Помимо этого, команда также изучает возможность применения ПЭГилирования in situ в других типах клеточной иммунотерапии и даже в более широком применении. «Последствия могут быть далеко идущими», — говорит Митчелл. «Мы ищем потенциально универсальный подход к тому, чтобы сделать клеточную терапию более безопасной для всех пациентов».
Гонг Н., Хан Х, Сюэ Л., Эль-Майта Р., Мецлофф А.Е., Биллингсли М.М., Гамильтон А.Г., Митчелл М.Дж.
ПЭГилирование CAR Т-клеток in situ облегчает синдром высвобождения цитокинов и нейротоксичность.
Нат Матер. 11 сентября 2023 г. doi: 10.1038/s41563-023-01646-6
