Вновь обретенный механизм перерабатывает обработку клеточной энергии для резкой потери веса

Опубликовано в Интернете 21 мая в ПриродаРабота показала, что истощение цистеина нарушает нормальные метаболические пути, используемые клетками млекопитающих для преобразования пищи в энергию, заставляя животных быстро сжигать жировые запасы в тщетной попытке удовлетворить потребности в энергии.

Исследование, возглавляемое исследователями в Медицинской школе NYU Grossman, показывает ключевые подробности о том, как клетки обрабатывают топливо, такие как углеводы и жиры (метаболизм), и как истощение цистеина влияет на ткани. Эксперименты показали, что снижение уровней цистеина вызывало снижение уровней малой молекулы, называемое коэнзим A (COA), который стал неэффективными механизмами, которые превращают углеводы и жиры в энергию.

Несмотря на то, что COA участвует в более чем 100 промежуточных метаболических реакциях и служащей партнером (кофактором) для 4% всех ферментов в организме, ученые ранее не могли напрямую изучать свою функцию. Это связано с тем, что мыши с дефектным синтезом COA обычно не выживают после трех недель. Текущие результаты подробно описывают метаболизм COA у взрослых мышей.

«Наши удивительные результаты показывают, что низкие уровни цистеина вызвали быструю потерю жира у наших исследований мышей, активируя сеть взаимосвязанных биологических путей»,-сказала автор исследования соучредителей Эвгени Нудлер, доктор философии, профессор Джули Уилсон Андерсон в Министерстве биохимии и молекулярной фармакологии в школе Medicine of Medicination и институте с институтом. «Хотя вождение потери веса в клинике остается ключевой будущей миссией, мы на данный момент очень рады о глубоких, фундаментальных аспектах метаболизма, выявленных в этом исследовании», – добавил доктор Нудлер.

Текущий вывод не сразу предполагает новый подход к потере веса, авторы предостерегают, так как цистеин встречается почти во всех продуктах. Достижение действительно без цистеина диеты потребовало бы, чтобы пациенты потребляли специально сформулированное решение, которое было бы сложным для большинства. Более того, поскольку цистеин участвует в многочисленных клеточных путях, исключая его – например, через лекарство, которое ингибирует выработку цистеина – может сделать органы более уязвимыми для повседневных токсинов, включая лекарства.

Тем не менее, авторы исследования говорят, что стоит учитывать, что фрукты, овощи и бобовые содержат гораздо более низкие уровни цистеина и его предшественник, аминокислотный метионин содержания серы, чем красное мясо. В то время как более ранние исследования связывают низкое потребление аминокислот серы с пользой для здоровья, это исследование разъясняет, что эти преимущества связаны с конкретно истощением цистеина, а не ограничением метионина.

“Given that achieving maximum cysteine deprivation weight loss in the mice was dependent on both diet and deletion of the gene, moving forward we can now restore cysteine production genetically in specific cells or tissues and determine the role of each in the dramatic weight loss we observed,” said co-senior author Dan L. Littman, MD, PhD, the Helen L. and Martin S. Kimmel Professor of Molecular Immunology in the Department of Pathology, and Профессор кафедры клеточной биологии, в Медицинской школе NYU Grossman. «Мы надеемся, что в будущем выстрелите части этого процесса, чтобы вызвать аналогичную потерю веса у людей, но без полного удаления цистеина», – добавил доктор Литтман, который также является исследователем Медицинского института Говарда Хьюза.

Перекрывающиеся механизмы

Исследование является первым, чтобы исследовать влияние удаления цистеина или любую из девяти незаменимых аминокислот, которые должны быть получены с помощью диеты и необходимы для создания белков, которые составляют большинство ферментов, тканей и сигнальных молекул. Результаты показали, что устранение цистеина из тела млекопитающих привело к гораздо большей потере веса, чем удаление любой другой незаменимой аминокислоты.

В частности, депривация цистеина нарушала окислительное фосфорилирование, основной процесс для продуцирования аденозинтрифосфата (АТФ), молекулы, которая служит энергетической валютой клеток. Известно, что окислительное фосфорилирование тесно зависит от COA. В результате промежуточные молекулы, полученные из сахара (углеродные скелеты), такие как пируват, оротат, цитрат и α-кетоглутарат, больше не использовались эффективно и вместо этого были потеряны в моче. В ответ организм обратился к хранимым липидам (жирам), чтобы производить энергию.

Кроме того, команда обнаружила, что ограничение цистеина активирует как интегрированную реакцию на стресс (ISR), сигнальную сеть, которая восстанавливает клеточный баланс после стресса, и реакция окислительного стресса (OSR), которая запускается более высокими уровнями активных форм кислорода (ROS) после истощения глутатиона, первичного антиоксиданта организма. АФК может окислять (убрать электроны из) и чувствительные к повреждению части клетки, такие как ДНК.

Примечательно, что эта одновременная активация ISR и OSR, ранее наблюдаемой только в раковых клетках, была показана в нормальных тканях у мышей в группе с ограничением цистеина, причем два реакции стресса укрепляют друг друга. Исследование также показывает, что ISR и OSR, действующие независимо от истощения COA, увеличивают выработку гормона стресса GDF15, что способствует неприятию пищи и деградации ацетил-коа-карбоксилазы, ключевого фермента в синтезе липидов. Это увеличивало потерю веса еще больше у мышей, предотвращая пополнение их жировых запасов.