Воздействие высокого содержания фруктозы в раннем возрасте связано с увеличением распространенности тревожных расстройств у подростков

В недавней статье, опубликованной на сайте bioRxiv* сервер препринтов, исследователи исследовали, влияет ли воздействие высокого содержания фруктозы в раннем возрасте напрямую на важные функции микроглии, нарушая нейроразвитие новорожденных, иногда приводя к тревожному поведению.

Изучать: Воздействие высокого содержания фруктозы в раннем возрасте нарушает функцию микроглии и препятствует развитию нервной системы. Изображение предоставлено: fizkes/Shutterstock.com

*Важное замечание: bioRxiv публикует предварительные научные отчеты, которые не прошли рецензирование и, следовательно, не должны рассматриваться как убедительные, служить руководством для клинической практики/поведения, связанного со здоровьем, или рассматриваться как установленная информация.

Фон

У млекопитающих микроглия, резидентные макрофаги центральной нервной системы (ЦНС), осуществляют синаптическое обрезку и фагоцитоз умирающих нейронов – процесс, хорошо известный как эффероцитоз.

Нарушение синаптической обрезки, приводящее к неудалению отмирающих нейронов на любой из стадий эффероцитоза, вероятно, отрицательно влияет на процесс развития нервной системы.

Несколько исследований выявили опасность для здоровья чрезмерного потребления продуктов и напитков, содержащих кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы (HFCS). Таким образом, в последние десятилетия он стал одним из факторов риска ожирения, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Эксперименты с лабораторными животными также показали, что хроническое потребление фруктозы в высоком количестве может специфически увеличивать фруктозу в печени и катаболизм или фруктолиз в тонком кишечнике.

Однако исследования еще не выявили, как высокое содержание фруктозы влияет на функцию клеток ЦНС.

Тем не менее, как показывают многие эпидемиологические исследования, хроническое потребление фруктозы с высоким содержанием фруктозы повышает риск нарушений развития нервной системы, особенно у беременных женщин и подростков, где оно вызывает тревогу и расстройства настроения.

Об исследовании

В настоящем исследовании исследователи кормили взрослых мышей дикого типа C57BL/6J контрольной (CD) и диетой с высоким содержанием фруктозы (HF) по крайней мере за неделю до спаривания и поддерживали ее на протяжении всей беременности и лактации.

Аналогичным образом они давали (внутрижелудочно) 50 мкл стерильной воды с фруктозой или без нее в заранее заданной дозе 45 мг/мышь с перинатального дня (P)1 до P7 новорожденным-маткам.

Примечательно, что на P7 опосредованное микроглией сокращение синапсов и отмирание нейронов достигают пика. Эта доза составляла 45% от суточной дозы для взрослых мышей, доставленных перорально через зонд, и человека, потреблявшего <12 унций подслащенного фруктозой напитка.

Затем исследователи собрали мозг новорожденных мышей для иммунофлуоресцентного и конфокального микроскопического исследования.

Они получили минимум 4 поля зрения (FOV) из префронтальной коры и коры головного мозга, которые они использовали для морфологического анализа микроглии.

Кроме того, исследователи использовали набор подходов для выявления морфологических изменений микроглии, указывающих на клеточную дисфункцию.

Например, они использовали анализ терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы dUTP (TUNEL) для идентификации неочищенных мертвых нейронов. Аналогичным образом они проанализировали микроглию на наличие белка постсинаптической плотности 95 (PSD95), показателя синаптической обрезки.

Команда также исследовала, необходим ли неонатальный транспортер глюкозы 5 (GLUT5), также известный как SLC2A5, для фенотипов микроглии, наблюдаемых у мышей, получавших HF.

Исследователи также оценили влияние высокого содержания фруктозы на микроглию человека, используя микроглиоподобные клетки, полученные из плюрипотентных стволовых клеток человека (hPSC).

Они использовали первичную микроглию, выделенную у новорожденных с дефицитом GLUT5, для анализа способности фагоцитоза в условиях СН и того, связан ли этот процесс с транспортом фруктозы. Они оценили микроглиальный фагоцитоз синаптических окончаний и апоптотических нейронов.

Команда использовала [2- 13C]- фруктозно-углеродный ядерный магнитный резонанс (ЯМР) для количественной оценки метаболизма фруктозы. жить.

Наконец, команда подвергла мышей дикого типа или GLUT5-дефицитных мышей, выращенных самками на диете CD или HF, три поведенческих оценки: распознавание новых объектов (NOR), модифицированный лабиринт Барнса и исчезновение страха.

В то время как NOR широко оценивал познавательную и узнавательную память животных, модифицированная задача лабиринта Барнса оценивала пространственную и рабочую память, а задача ассоциативного обучения на исчезновение страха проверяла приобретение страха (посредством кондиционирования) и его обращение (угасание).

Исследования показали, что задачи по подавлению страха связаны с различными тревожными расстройствами, включая посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР).

Результаты и выводы

Исследование предоставило механистическое объяснение наблюдения о том, что воздействие высокого содержания фруктозы в раннем возрасте может увеличить вероятность тревожных расстройств в подростковом возрасте, напрямую влияя на фагоцитоз микроглии и неонатальное развитие нервной системы.

Как это влияет на развитие подростков, остается неизвестным, учитывая недавний рост аффективных и тревожных расстройств во всем мире, особенно после пандемии COVID-19.

В этом исследовании высокое воздействие фруктозы заставило микроглию катаболизировать фруктозу во фруктозо-6-фосфат с помощью кетогексокиназы в печени и тонком кишечнике или гексокиназы 2 (HK2).

Таким образом, делеция HK2 или фармакологическое ингибирование увеличивали фагоцитарную активность микроглии, а его добавление обращало этот процесс вспять. Будущие исследования должны определить, как ферментативная активность HK2 подавляет или усиливает неонатальный фагоцитоз микроглии.

С возрастом экспрессия GLUT5 в микроглии увеличивалась как в микроглии мыши, так и человека. яи жив и in vitro Отслеживание фруктозы на основе ЯМР показало, что неонатальная микроглия использует GLUT5 для метаболизма фруктозы, но это подавляет ее фагоцитарную способность.

HF-зависимое поглощение и катаболизм фруктозы, обусловленное GLUT5, перестроили метаболизм микроглии в сторону гипо- или нефагоцитарного состояния во взрослом возрасте.

Действительно, активация GLUT5 и усиление катаболизма фруктозы могут быть ключевыми факторами, определяющими долголетие микроглии.

Таким образом, понимание того, как взрослая микроглия использует GLUT5 и фруктозу у больных и здоровых людей, имеет решающее значение, особенно с учетом широкого использования HFCS в качестве добавки в пищевой промышленности.

Кроме того, результаты поведенческих тестов показали, что воздействие высокого содержания фруктозы в раннем возрасте влияет на развитие тревожных расстройств (например, посттравматического стрессового расстройства), но не на память.

Заключение

В заключение, результаты исследования имеют глубокие последствия для беременности и развития подростков, особенно с учетом того, что обрезка микроглиальных синапсов и фагоцитоз продолжаются на протяжении всего подросткового возраста у людей.

Это может оказаться непростой задачей, поскольку расширяет диапазон ситуаций, когда потребление ВЧ может быть опасным.

*Важное замечание: bioRxiv публикует предварительные научные отчеты, которые не прошли рецензирование и, следовательно, не должны рассматриваться как убедительные, служить руководством для клинической практики/поведения, связанного со здоровьем, или рассматриваться как установленная информация.