Возрождение Х-хромосомы у пожилых женщин повышает риск аутоиммунных заболеваний

В 1961 году Мэри Фрэнсис Лайон утверждала, что одна из Х-хромосом у женщин случайным образом инактивируется на ранних стадиях эмбрионального развития, чтобы предотвратить сверхэкспрессию Х-сцепленных генов. Репрезентативная иллюстрация. | Фотография предоставлена: BlackJack3D/Getty Images

У млекопитающих самки имеют две копии Х-хромосомы в то время как самцы несут единственный экземпляр. Х-хромосома имеет более важное значение, чем ее роль в определении пола. Недавние геномные исследования пролили свет на фундаментальные биологические процессы, которые модулирует Х-хромосома, и гены, которые она кодирует. Полученные данные свидетельствуют о том, что он играет роль в различных биологических функциях, а также контролирует специфичную для пола восприимчивость к определенным заболеваниям.

Х-хромосома человека кодирует около 800 генов, которые, в свою очередь, кодируют белки. Таким образом, потеря функции этих генов может привести к множеству генетических заболеваний. В целом, заболевания, на начало и/или прогрессирование которых влияет Х-хромосома, можно сгруппировать в три типа: (i) Х-сцепленные генетические заболевания, (ii) болезни, на которые влияет ускользание XCI, и (iii) заболевания, связанные с анеуплоидией Х-хромосомы. .

Существует более 500 Х-сцепленных генетических заболеваний, и они чаще всего поражают мужчин. Многие из Х-сцепленных признаков и заболеваний нередки среди населения в целом. Например, красно-зеленая цветовая слепота связана с Х-хромосомой и поражает около 8% мужчин. Мышечная дистрофия Дюшенна, вызванная мутациями в гене дистрофина и поражающая 1 из каждых 3500-5000 мальчиков, рожденных в Индии, и агаммаглобулинемия, расстройство иммунодефицита, которое поражает примерно 1 из 200 000 живорождений, также связаны с Х-хромосомой.

Ученым также известны числовые аномалии — или анеуплоидии — Х-хромосомы. Например, синдром Клайнфельтера характеризуется наличием дополнительной Х-хромосомы (XXY) и синдром Тернера потерей одной Х-хромосомы у женщин (Х вместо ХХ).

Инактивация Х-хромосомы

У млекопитающих самки обычно несут две Х-хромосомы, тогда как самцы обладают одной Х-хромосомой и одной Y-хромосомой. Каждая из Х-хромосом унаследована от родителей. В 1961 году английский генетик Мэри Фрэнсис Лайон утверждала, что, поскольку у женщин есть две копии Х-хромосомы, одна из Х-хромосом случайно инактивируется во время раннего эмбрионального развития в процессе, называемом инактивацией Х-хромосомы (XCI), чтобы предотвратить сверхэкспрессию. Х-сцепленных генов у женщин.

В этом процессе эпигенетические изменения заставляют замолчать большинство генов на одной Х-хромосоме (эпигенетика относится к процессам, посредством которых гены находятся под влиянием окружающей среды, в которой они действуют). XCI обеспечивает баланс экспрессии генов, но ученые также узнают, что он играет роль в различных генетических нарушениях. Такие проблемы, как неполная инактивация (так называемая «побег») или искаженная инактивация, могут привести к аномальной экспрессии генов, что способствует развитию заболеваний, включая Х-сцепленные расстройства, некоторые виды рака и аутоиммунные состояния.

Спустя три десятилетия после гипотезы доктора Лайона исследователи разгадали молекулярные механизмы инактивации Х, когда они обнаружил Xist, некодирующая белок РНК. Организм деактивирует Х-хромосому с помощью Xist и другой некодирующей белок РНК, называемой Tsix (обратная версия Xist). Дифференциальная регуляция этих двух генов означает, что в Х-хромосоме, которая должна быть деактивирована, РНК Xist сверхэкспрессируется так, что она покрывает хромосому.

Однако инактивация Х-хромосомы не является абсолютной. Около четверти всех генов, кодируемых Х-хромосомой, могут избежать инактивации и проявить себя, как сообщили исследователи из Института Уайтхеда в США в статье, опубликованной в журнале. Клеточная геномика в прошлом году.

Аутоиммунные заболевания

Исследователи уже давно предполагают, что ряд иммунных заболеваний, в том числе системная красная волчанка, ревматоидный артрит и синдром Шегрена, чаще встречаются у женщин, чем у мужчин. Особого внимания заслуживают аутоиммунные заболевания, при которых антитела действуют против специфических белков.

В статье, опубликованной 3 мая в Достижения наукиФранцузские исследователи нарушили экспрессию Xist, который запускает XCI, у самок мышей и обнаружили, что ранее неактивные гены на неактивной Х-хромосоме были реактивированы. Это особенно справедливо в отношении генов, участвующих в сигнальном пути Toll-подобного рецептора 7 в иммунных клетках. Результатом стало спонтанное развитие признаков волчаночноподобного воспаления у самок мышей, включая повышение уровня аутоантител и изменение популяций иммунных клеток.

Реактивация специфических Х-связанных генов в ответ на изменение XCI варьируется в зависимости от типа иммунных клеток, то есть затрагиваются различные молекулярные пути. Результирующие эффекты при аутоиммунных заболеваниях, вероятно, обусловлены сочетанием событий реактивации в разных типах клеток и глобальными изменениями в экспрессии генов. Результаты подтверждают молекулярную связь между измененным XCI и аутоиммунными заболеваниями и указывают путь к созданию новых лекарств для их лечения в будущем.

X и болезнь Альцгеймера

Еще одним заболеванием с гендерной предвзятостью, связанным с Х-хромосомой, является болезнь Альцгеймера. Женщины, похоже, имеют более высокий риск заражения; во всем мире болезнью Альцгеймера страдают почти в два раза больше женщин, чем мужчин. В исследовании, опубликованном в журнале Клетка В октябре 2022 года исследователи из Университета Кейс Вестерн Резерв в США предполагают, что ген под названием убиквитинспецифическая пептидаза 11 (USP11), участвующий в процессе модификации белка, способствует накоплению тау-белка в мозге. Основываясь на исследованиях мозга мышей, исследователи предположили, что этот ген избегает инактивации X и в большей степени экспрессируется у самок. Это также открывает новые возможности для разработки методов лечения болезни Альцгеймера.

У людей Y-хромосома с течением времени сокращается, поэтому Х-хромосома, возможно, является лучшим выбором для эволюции и, таким образом, играет ключевую роль в здоровье и болезнях человека. Его эволюционная геномика и новые знания об его участии в биологических процессах проливают свет на сложное взаимодействие между генетической наследственностью, эпигенетическими модификациями и проявлениями болезней. Если разобраться во всем этом и получить полную картину, это также может привести нас к созданию новых лекарств и методов лечения.

Авторы — старшие консультанты Фонда лечения рака Вишванатха и адъюнкт-профессора ИИТ Канпура и доктор Д. Я. Патил Видьяпит.