Вскрытие и исследование мозга участника клинического испытания разожгли страхи перед лекарствами от болезни Альцгеймера | Наука

Полное вскрытие и подробное исследование головного мозга 79-летней женщины из Флориды, которая умерла после приема леканемаба, экспериментального препарата для лечения болезни Альцгеймера, в ходе ключевого клинического испытания усилили обеспокоенность некоторых исследователей тем, что это представляет серьезный риск для пациентов, которые разделяют трудно диагностируемое ранее существовавшее состояние женщины.

Анамнез пациентки и вскрытие «убедительно свидетельствуют о том, что инфузии леканемаба были катализатором, приведшим к событиям, приведшим к ее смерти», — говорит патологоанатом Университета Вандербильта Ханна Хармсен, соавтор недавно завершенного отчета о клиническом случае, который Наука получил. Авторы говорят, что смертельный отек мозга и кровоизлияние у женщины, вероятно, произошли, когда лекарство, моноклональное антитело, атаковало аномальные белковые отложения, накопившиеся в ее кровеносных сосудах.

В конце марта опасения по поводу таких побочных эффектов побудили некоторых видных ученых, занимающихся болезнью Альцгеймера, призвать к более строгим критериям назначения леканемаба, чем Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). подписано в 2022 году при предварительном одобрении на основе данных биомаркеров. Но некоторые авторы отчета о новом случае и другие, изучавшие побочные эффекты леканемаба, утверждают, что предложенные «Рекомендации по надлежащему использованию» от исследователей, которые все имеют текущие или недавние связи с производителями антител, по-прежнему недостаточно далеко для защиты потенциальных получатели.

Отчет о случае и рекомендации экспертов, вероятно, станут горячими темами на заседании консультативной группы FDA по препарату, которое, как сообщило агентство на этой неделе, состоится 9 июня. Группа оценит плюсы и минусы препарата до того, как FDA примет окончательное решение о полном одобрении, вероятно, в июле.

Леканемаб и другой недавно одобренный препарат под названием адуканумаб принадлежат к классу антител, которые связываются с бета-амилоидом, белком, который, как считается, способствует прогрессированию болезни Альцгеймера. В январе FDA одобрило леканемаб для использования после того, как клинические испытания показали, что он удаляет отложения амилоида в головном мозге, что, по словам агентства, «с достаточной вероятностью предсказывает клиническую пользу». Агентство исходило из тех же соображений при одобрении адуканумаба в 2021 году.

Для «ускоренного» одобрения леканемаба FDA не приняло во внимание то, что многие считали ключевым доказательством фазы 3 исследования антитела. После 18 месяцев использования леканемаб умеренно замедлил разрушительное ухудшение когнитивных функций при болезни Альцгеймера — это первый препарат, который явно сделал это.

Но препарат, который теперь продается как Leqembi его производителем Eisai Co., также был связан с несколькими смертельными случаями и травмами головного мозга, а также с уменьшением объема мозга во время его испытаний или их продления. Отчет о случае, который в настоящее время находится на рассмотрении в журнале, расширяет более раннее предварительный анализ смерти женщины из Флориды, которая произошла в рамках продления фазы 3 судебного разбирательства и о которой впервые сообщил Наука.

Этот первоначальный анализ показал, что женщина в конечном итоге умерла от полиорганной недостаточности и пневмонии, через 5 дней после того, как у нее начались судороги, отек мозга и кровотечение. У женщины была ранняя стадия болезни Альцгеймера и умеренная, бессимптомная ишемическая болезнь сердца, но в остальном она была в добром здравии, когда присоединилась к испытанию.

Как и все пациенты с болезнью Альцгеймера, женщина также подвергалась риску состояния, называемого церебральной амилоидной ангиопатией (ЦАА). При болезни Альцгеймера бета-амилоид накапливается между клетками головного мозга в характерных отложениях, называемых бляшками. Но примерно у половины пациентов белок также активно замещает гладкие мышцы стенок кровеносных сосудов, делая их ломкими. Антитела, такие как леканемаб, часто удаляют этот амилоид, делая сосуды слабыми, воспаленными и склонными к опасным кровотечениям. Другие люди, умершие во время испытания леканемаба принимали препараты для разжижения крови, что, вероятно, увеличило их риск. Но не женщина из Флориды.

Для выявления признаков ЦАА требуется сложная и дорогая томография головного мозга; только вскрытие может поставить окончательный диагноз. Отчет о случае, подготовленный нейробиологами и патологоанатомами из Вандербильта, Бостонского университета, Университета Флориды и частной компании по вскрытию во Флориде, показал явные признаки ЦАА: множественные кровоизлияния в мозг и церебральные кровеносные сосуды, выстланные амилоидными бляшками. Обследование головного мозга женщины выявило «выдающееся» воспаление и дегенерацию кровеносных сосудов, говорит Мэтью Шрэг, невролог и нейробиолог из Вандербильта и старший автор истории болезни.

Помимо ослабления стенок кровеносных сосудов, леканемаб и другие антиамилоидные антитела могут представлять еще одну опасность для людей с ЦАА, говорят Хармсен, Шраг и их коллеги. Поскольку антитела удаляют скопления амилоида из ткани головного мозга, агломераты могут закупорить кровеносные сосуды и привести к «воспалительному каскаду», который увеличивает риск опасного для жизни отека и кровотечения.

По словам патологоанатома Северо-Западного университета Рудольфа Кастеллани, в отчете приводятся убедительные доказательства того, что леканемаб запустил цепь событий, приведших к смерти женщины. «Лекемби токсичен для сосудов головного мозга у людей с ЦАА и может привести к летальному исходу», — говорит Кастеллани, который ранее сообщал о смерти от отдельного клинического испытания леканемаба у женщины из Иллинойса, у которой была ЦАА и которая получала активатор тканевого плазминогена (tPA), мощное лекарственное средство. тромбоостанавливающее лечение инсульта.

Николя Виллан, невролог и нейробиолог из Сорбоннского университета и исследователь фазы 3 исследования леканемаба, также проанализировал отчет о клиническом случае для Наука. Препарат спровоцировал смерть во Флориде «вне всяких разумных сомнений», — говорит Виллен, чья команда обнаружила два других случая серьезных травм головного мозга, которые, по их мнению, связаны с антителами.

Эйсай отказался комментировать особенности отчета о случае, который Наука предоставляется ему. В письменном заявлении представитель заявил, что компания «сообщит любую необходимую и соответствующую информацию соответствующим органам здравоохранения» по юридическим причинам и соображениям безопасности пациентов. Эйсай также сослался на текущую информацию о назначении, одобренную FDA, которая призывает врачей проверять данные визуализации головного мозга потенциального реципиента на наличие признаков воспаления или кровотечения, которые могут указывать на CAA, и соблюдать осторожность при рассмотрении tPA для пациента, принимающего леканемаб.

Авторы отчета говорят, что этого недостаточно. «Этот случай должен побудить к тщательной оценке безопасности лечения леканемабом и уточнению подхода к предварительному скринингу потенциальных реципиентов леканемаба на предмет [CAA]”, – заключают они.

Даже сторонники леканемаба разделяют некоторые из этих опасений. 27 марта 11 исследователей болезни Альцгеймера опубликовали рекомендации для использования препарата в комментарии в Журнал профилактики болезни Альцгеймера. Они сказали, что пациенты с болезнью Альцгеймера, принимающие препараты для разжижения крови — значительная их часть — не должны получать антитела, а те, кто принимает препарат, не должны получать tPA. Группа добавила, что все кандидаты на лечение должны пройти генетический анализ, чтобы убедиться, что они не несут две копии варианта гена, называемого АПОЕ4что повышает риск отека мозга и кровотечения у людей, получающих антиамилоидные антитела.

Эти ограничения более строгие, чем собственные критерии назначения FDA, и они примечательны тем, что все авторы имели консультационные или консультативные отношения с Eisai, ее партнером по леканемабу Biogen или обоими. Большинство, в том числе Деннис Селкоу из Гарвардского университета; Джеффри Каммингс из Университета Невады, Лас-Вегас; и Стивен Сэллоуэй из Университета Брауна активно выступали за одобрение препарата.

Группа написала, что пациенты с болезнью Альцгеймера с вероятным ЦАА и связанным с ним воспалением головного мозга, как показывает визуализация головного мозга, не должны получать леканемаб. Злодей называет это предложение слишком слабым. Он и его коллеги написали в альтернативный набор рекомендаций — по использованию антиамилоидных антител во Франции — о том, что любые пациенты с болезнью Альцгеймера с вероятным CAA, даже те, у которых нет признаков воспаления головного мозга, не должны получать леканемаб. По этому стандарту умершая женщина из Флориды была бы исключена из продления фазы 3 испытаний препарата.

Сэллоуэй говорит, что отчет о клиническом случае «указывает на то, что тяжесть лежащей в основе CAA может быть трудно обнаружить» с помощью такой визуализации. Он добавляет, что генетический статус женщины из Флориды мог быть ключевым фактором в ее случае — женщина из Иллинойса, которая умерла после получения леканемаба, была носителем двух копий вируса. АПОЕ4. По словам ее дочери, Эйсай не сообщила, поступила ли женщина из Флориды, несмотря на неоднократные запросы с января.

До тяжелой черепно-мозговой травмы, которая привела к ее смерти, у женщины из Флориды в течение нескольких недель были головные боли и «мозговой туман» во время ее лечения в расширенной фазе исследования леканемаба — особенно сильно после каждой инфузии антитела. Стивен Гринберг, невролог из Гарварда и соавтор рекомендаций по применению леканемаба, говорит, что ее опыт может «послужить предостережением для нас, клиницистов, чтобы искать любые симптомы, которые могут привести к более ранней визуализации мозга и более раннему выявлению» серьезных проблем. Он называет отчет о случае «тщательным и тщательным».

Хотя эпизоды отека мозга или кровотечения, связанные с приемом леканемаба, чаще всего бывают незначительными, Гринберг добавляет: «Очевидно, что некоторые из них достаточно серьезные и могут привести… к смерти пациента. Мы должны рассматривать леканемаб как палку о двух концах, со своими преимуществами и рисками».

Эту историю поддержали Наука Фонд журналистских расследований.