В старых геномах больше хитрых генов

Системы определения питательных веществ можно настроить; стареющие клетки, предназначенные для уничтожения; стволовые клетки поставляются заново; эпигеномы привели в порядок. Для многих признаков старения в воздухе витает надежда. Но некоторые более упорны. Возможно, самым трудным из всех является геномная нестабильность: постоянное накопление мутаций. К среднему возрасту, если взять пример, опубликованный в 2018 году группой Филипа Джонса в Институте Уэллкома Сэнгера недалеко от Кембриджа, Англия, каждая клетка, выстилающая пищевод человека, приобретет мутации в среднем по 20 генам.

В клетках есть механизмы наблюдения и восстановления, позволяющие исправлять повреждения их ДНК. Однако мутации сохраняются, потому что эволюция делает эти механизмы достаточно хорошими, а не совершенными. Инвестиции, необходимые для восстановления 100% мутаций, обойдутся клетке дороже, чем ущерб, который она наносит своей ДНК, позволяя некоторым мутациям ускользнуть. Это объясняет тот факт, что когда клетки помещаются в среду, где один вид повреждений ДНК становится более распространенным, они перестают восстанавливать другие виды; такой ремонт уже не стоит того.

Самый большой риск исходит от мутаций, которые высвобождают врожденную способность клетки воспроизводиться без пауз и целей, тем самым вызывая рак. Организм может по-разному реагировать на такие мутации; существует целый набор белков-репрессоров опухолей, наиболее известными из которых являются р53 и р16, и существуют различные способы воздействия иммунной системы на клетки, в которых эти защитные механизмы игнорируются. В качестве меры защиты у него также есть предел Хейфлика, который дает клеткам ограниченное количество шансов на размножение.

И здесь снова вступают в силу жизненные компромиссы. Если бы меры по борьбе с раком были смягчены, старение могло бы стать меньшей проблемой. Меньшая активность р53 сделает стареющие клетки менее повреждающими; p53 и p16, которые они просачиваются в окружающую среду, повреждают близлежащие стволовые клетки. Облегчение возобновления роста клеток в случае необходимости может позволить компенсировать медленное разрушение мутаций, не вызывающих рак, при этом мертвый груз несколько выброшенных клеток уменьшится, а энергия вернется. Но ценой создания тканей, лучше подходящих для роста и омоложения, станет рост числа раковых заболеваний.

Война на истощение

Некоторые думают, что цену можно обойти. Компания Rejuvenation Technologies из Маунтин-Вью, штат Калифорния (которая, как и ранее упомянутая компания Rejuvenate Bio из Ла-Хойи, штат Калифорния, включает в число своих спонсоров Гарвардского доктора Черча), планирует помочь клеткам удлинить свои теломеры и избежать ограничения Хейфлика. Они считают, что истощению теломер (которое д-р Лопес-Отин и его коллеги считают достаточно важным, чтобы претендовать на самостоятельную отличительную черту) можно противодействовать, если клетки будут вырабатывать больше жизненно важного субкомпонента теломеразы. Чтобы побудить их к этому, они будут использовать технологию мРНК, подобную той, которая используется в некоторых вакцинах против sars-cov-2.

Введенная в ткани, нуждающиеся в омоложении, мРНК предоставит клеткам временную способность вырабатывать это вещество. Различные исследования показали, что усиление теломеразы увеличивает продолжительность жизни и здоровье мышей, оказывая положительное влияние на уровень инсулина, неврологические функции и силу. Первоначальными целями Rejuvenation Technologies станут две формы фиброза, а затем цирроз печени.

У мышей этот подход также дал неожиданный бонус: он активизировал митохондрии, от которых клетки зависят в производстве АТФ, молекулы, из которой белки получают энергию. Почему это может быть неясно; хотя митохондрии имеют собственные небольшие геномы, у них нет теломер. Но это можно только приветствовать, поскольку митохондрии — это то, что интересует специалистов по старению на протяжении десятилетий.

Их первоначальный интерес, как выяснилось, был неуместным. Он был основан на идее о том, что способ, которым митохондрии используют кислород для получения энергии из метаболитов, подвергает их воздействию ужасно реактивных форм кислорода на уровнях, которые повреждают их гены. Этот ущерб, вызванный «окислительным стрессом», считался ключевым аспектом старения.

В лучшем случае это оказалось правдой лишь отчасти. Повреждение митохондриальных генов действительно имеет значение, но оно, по-видимому, происходит в результате ошибок репликации, а не реактивных форм кислорода. Однако эти кислородные радикалы могут способствовать воспалению, а поскольку митохондрии, как и многие из нас, с возрастом становятся более негерметичными, со временем этот потенциал становится реальностью. Системы клетки, предназначенные для избавления от выпавших митохондрий, также со временем становятся менее эффективными, что еще больше усугубляет ситуацию.

Другая связь между митохондриями и старением проявляется в форме гуманина, короткой цепочки аминокислот, которую биологи называют пептидом. Похоже, что митохондриальные геномы содержат не только гены, описывающие некоторые полноразмерные белки, но и множество коротких последовательностей ДНК, которые могут описывать пептиды, и некоторые из этих пептидов теперь выделены и изучены.

Гуманин обычно становится менее распространенным с возрастом. Но исследования долгожителей показывают, что уровень гуманина у них остается высоким. Корреляция, а не причинно-следственная связь; но достаточно интересно, чтобы оправдать некоторые эксперименты. Они обнаружили, что черви-нематоды, генетически модифицированные с высоким уровнем гуманина, живут дольше. В апреле обзор защитных эффектов гуманина, проведенный исследователями из Университета Сассари в Италии, показал, что он может играть роль в лечении болезней Альцгеймера и Паркинсона, диабета, ожирения и воспалений. На бал пришла еще одна потенциальная красавица.