Генетический переключатель превращает супрессор опухоли в онкоген при колоректальном раке

Колоректальный рак (КРР) является основной причиной смертности от рака во всем мире, и только около 10% пациентов выживают в течение пяти лет после постановки диагноза.

В изучатьопубликовано в журнале кишкагруппа исследователей под руководством Пенсильванского университета определила потенциальную цель лечения запущенного CRC.

Когда они ингибировали фермент NOTUM на животной модели CRC, это эффективно остановило рост опухоли и предотвратил метастазирование рака. Однако то же лечение не было эффективным при лечении более ранних стадий рака, поскольку NOTUM становится онкогеном (фактором, необходимым для роста и распространения рака) только по мере прогрессирования рака.

«Поведение опухоли ускользает от простой классификации, потому что опухолевые клетки эффективно использовать гены для обеспечения их выживания и роста, иногда игнорируя общепринятые характеристики онкогенов или супрессоров», — говорит со-старший автор Нин Ли из Школы ветеринарной медицины.

Более 80% случаев КРР связаны с мутацией фактора-супрессора опухоли, называемого APC. В здоровые клеткиAPC контролирует скорость деления эпителиальных клеток в кишечнике, подавляя путь WNT, путь, который регулирует стволовые клетки делятся как по скорости, с которой они делятся, так и по типу клеток, которыми они становятся. Когда APC мутирует, он тормозит WNT, что приводит к неконтролируемому делению клеток — одному из признаков рака.

Однако APC — не единственный ингибитор пути WNT; существуют также внеклеточные механизмы обратной связи, которые помогают держать его под контролем. Одним из них является NOTUM, фермент, который клетки выделяют во внеклеточное пространство. Ли и один из старших авторов Penn Vet Крис Ленгнер хотели расследовать роль NOTUM в колоректальный рак прогрессирование, поскольку его внеклеточное расположение и ферментативная активность делают его привлекательной мишенью для лекарств по сравнению с внутриклеточными или неферментативными молекулами.

Для этого исследователи вырастили в лаборатории органоиды человека и мыши — скопления клеток. Они использовали технологию CRISPR для введения мутаций, связанных с различными стадиями CRC, поскольку раковые клетки накапливают хорошо известные мутации по мере прогрессирования рака. Затем они проверили влияние включения и выключения NOTUM на нормальные клетки, раковые клетки на ранних, средних и поздних стадиях.

Исследователи обнаружили, что в нормальные клетки а в аденомах на ранних стадиях, у которых отсутствует только функциональный APC, NOTUM подавляет деление клеток и, таким образом, ингибирует рост опухоли. Однако по мере того, как рак прогрессировал настолько, что и APC, и другой супрессор опухоли, P53, были инактивированы, исследователи были удивлены, обнаружив, что NOTUM превратился из супрессора в онкоген. Это весьма актуально, учитывая, что APC и P53 являются двумя наиболее часто мутирующими генами. рак толстой кишкии многие пациенты с поздней стадией заболевания имеют обе мутации.

“Есть генетический переключатель где, если клетки теряют и APC, и P53 вместе, это каким-то образом преобразует NOTUM из супрессор опухоли к онкогену», — говорит Ленгнер. «Функция просто полностью поворачивается на 180°».

Результаты подтвердились, когда команда повторно протестировала NOTUM, используя другие методы, и они также обнаружили, что эта закономерность отражена в данных пациентов в Атласе генома рака. Когда исследователи подавили NOTUM на мышиной модели CRC, это эффективно замедлило рост опухоли, предотвратило метастазирование и продлило выживаемость животных.

Используя генетические методы, исследователи определили, что это изменение в поведении NOTUM вызвано изменениями в его взаимодействии с белково-углеводными комплексами, называемыми глипиканами, на поверхности клеток, но для определения этого механизма необходимы дополнительные исследования.

Однако ингибирование NOTUM может не быть клинически жизнеспособной стратегией лечения пациентов-людей, поскольку, хотя подавление NOTUM может помочь контролировать агрессивные опухоли на поздних стадиях, оно может способствовать прогрессированию других раковых клеток у того же пациента, которые несут только мутацию APC. . Исследователи полагают, что глипиканы могут быть более эффективной мишенью для избирательного ингибирования этого пути, и именно на этом они планируют сосредоточить свои усилия в дальнейшем.

Исследователи говорят, что эти результаты могут также помочь понять, почему многие клинические исследования рака потерпели неудачу. Доклинические модели рака обычно фокусируются только на определенных версиях или генотипах заболевания, поэтому лечение, которое очень успешно в этом узком контексте, может оказаться неудачным при тестировании на более разнообразной популяции пациентов (с разнообразным набором мутаций) в фазе 1 или 2. клиническое испытание.

«Идея персонализированной медицины здесь приобретает большое значение», — говорит Ленгнер. «Если вы просто сосредоточитесь на пациентах, у которых есть версия заболевания или набор мутаций, которые, как вы знаете, работают в доклиническом пространстве, это может быть более эффективным способом проведения испытаний».

Это исследование также предполагает, что может потребоваться осторожность при другом потенциальном применении ингибирования NOTUM: ингибирование NOTUM изучалось (на мышах) как способ омоложения старения. эпителиальные клеткино если это увеличивает риск развития рака, это не лучшая идея.

«Если вы дадите ингибитор NOTUM старому кишечнику с совершенно нормальным APC, то да, это поможет восстановить активность стволовых клеток, но если в этом кишечнике есть клетки, потерявшие APC, это может ускорить онкогенез», — говорит Ленгнер. «И как только вы достигнете определенного возраста, потеря APC практически неизбежна – подумайте о полипах толстой кишки, обнаруженных при колоноскопии, обычно это поражения с нулевым APC – так что здесь следует быть осторожным».