Доктор Джеймс Ховард объясняет механизмы действия новейших методов лечения миастении гравис

Джеймс Ф. Ховард-младший, доктор медицинских наук, профессор неврологии Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл, бывший руководитель отдела нервно-мышечных заболеваний и бывший заслуженный профессор нервно-мышечных заболеваний имени Джеймса Ф. Ховарда, обсуждает, как будущие методы лечения миастении будут иметь более целенаправленные механизмы действия.

Стенограмма

Можете ли вы объяснить механизм действия терапии миастении, нацеленной на компонент комплемента 5, а также на неонатальный Fc-рецептор?

Итак, 2 класса, о которых вы говорили, начнем с ингибиторов комплемента. Комплемент представляет собой большую группу белков, которые выполняют каскадную функцию. И им были присвоены номера в зависимости от того, когда они были идентифицированы. А комплемент частично защищает нас от инфекции, атакуя и уничтожая внешних захватчиков, если хотите. Но нерегулируемый, то, что мы называем терминальным концом комплемента, где белок комплемента 5 распадается надвое на 5а, 5b. А затем белок комплемента 5b объединяется с 6, 7, 8, множественными копиями 9, чтобы сформировать эту кольцеобразную структуру.

Итак, нашей целью на данный момент является C5, и если мы сможем предотвратить его расщепление до 5a и 5b, мы сможем предотвратить образование этого комплекса терминальных компонентов. У нас проходят испытания лекарства, которые, мы надеемся, будут одобрены в ближайшие несколько месяцев и нацелены не только на C5, но и на C5b, поэтому, если какой-либо из них ускользнет, ​​у нас будет дополнительная цель. И у нас есть испытания, направленные на дальнейшее продвижение C3 вверх по течению, если хотите, и есть определенные причины, по которым люди думают таким образом. Но это также предотвратит активацию этого терминального комплекса комплемента. Когда мышечное волокно разрушено, мы не знаем, что происходит. Можем ли мы восстановить его? Можем ли мы восстановить его? Мы не уверены. У нас нет хороших данных для этого. На данный момент мы предполагаем, что когда он ушел, он ушел. Есть некоторые данные, которые позволяют предположить, что некоторые из них мы можем восстановить, но у нас пока нет полного понимания. Итак, это один терапевтический класс.

Другой – это неонатальный рецептор Fc. И мы знали об этом с 1940-х годов. Фрэнсис [William Rogers] Брамбелл был исследователем, и именно он установил, что таким образом иммунная система передается от матери к плоду в последние 2 месяца беременности. Итак, когда новорожденный рождается, у него, так сказать, маминая иммунная система, и он может защитить себя от инфекций и т. д. и т. п. тогда они такие же, как все.

По счастливой случайности разговор произошел между двумя следователями. И один человек работал над этим неонатальным рецептором Fc, а другой искал соединения, которые могли бы его блокировать, и сказал: «Давайте объединим усилия. Можем ли мы помочь друг другу?» и привело к разработке первого FcRn [neonatal Fc receptor] ингибитор.

Что мы знаем о FcRn у взрослых, так это то, что это то, что дает антителам их длительный период полураспада, поэтому они выживают намного дольше в организме, чем другие виды антител, которые происходят из других белков, таких как IgM или IgA. Таким образом, IgG-антитела проникают в клетку, связываются с рецептором Fc, а затем рециркулируют обратно на поверхность и снова попадают в кровоток, что продлевает их период полувыведения примерно в 4–5 раз. Блокируя рецептор Fc, клетка усваивает иммуноглобулин, антитело, но, поскольку у него нет транспортного механизма, она разрушает его в органелле, называемой лизосомой.

Вот и подумалось, что заблокировав его, может быть, мы сможем очиститься от антител. И это то, что делает первый одобренный ингибитор FcRn, эфгартигамод, и другие, которые сейчас находятся в разработке. Они блокируют транспортный механизм, механизм рециркуляции и направляют эти антитела на разрушение — хорошие антитела и плохие антитела.

Сейчас мы не все очищаем, и антитела могут восстановиться, поэтому мы можем использовать эти терапевтические средства, и мы должны использовать их на постоянной основе либо в импульсно-последовательном режиме, либо непрерывно для поддержания терапевтического эффекта, но также позволяет восстановление нормальных антител против кори, эпидемического паротита, краснухи, прививок, которые мы получили за эти годы. Очень оригинально. Оба этих препарата действуют очень быстро, в течение нескольких недель, 1 недели, 2 недель, например.

И профили побочных эффектов очень узкие, что делает их гораздо более привлекательными, чем другие вещи, которые мы используем в настоящее время и которые имеют широкие побочные эффекты. Например, преднизолон, один из лучших препаратов для лечения миастении, является самым ненавистным препаратом на рынке из-за побочных эффектов, которые развиваются у пациентов. Это тот баланс, который нам нужно решить. Поэтому нам нужны лекарства, которые работают быстро, хорошо работают, но имеют узкий профиль побочных эффектов, которые очень хорошо переносятся пациентом, чтобы улучшить качество жизни. И эти новые классы лекарств, которые недавно появились и будут появляться в будущем, будут соответствовать тем критериям, которые к ним предъявляются.