В крови липопротеины переносят холестерин и другие липиды к клеткам по всему организму. В спинномозговой жидкости они могут делать то же самое, но поскольку там они в 200 раз более разбавлены, ученые о них мало что знают. Теперь Джон Мельхиор из Тихоокеанской северо-западной национальной лаборатории в Ричленде, штат Вашингтон, и его коллеги преодолели это препятствие. Они обнаружили в спинномозговой жидкости широкий спектр липопротеинов, который даже превосходит таковой в крови. В журнале Science Translational Medicine от 31 августа ученые сообщили о 10 классах липопротеинов спинномозговой жидкости разного размера, всего их насчитывается 303. Эти липопротеины участвуют в процессах, связанных с нейродегенерацией, включая воспаление, иммунные реакции, заживление ран и функцию синапсов.

  • Десять групп размеров липопротеинов перемещаются в здоровой спинномозговой жидкости.
  • Они состоят из 303 белков, половины из которых нет в плазме.
  • Их пути? Воспаление, иммунный ответ и многое другое.

Другие ученые высоко оценили работу. «[It] представляет собой значительный прогресс в нашем понимании того, какие белки присутствуют в липопротеиновых частицах спинномозговой жидкости человека», — написал Тобиас Хартманн из Саарского университета в Хомбурге, Германия. Рене Франк из Университета Лидса, Великобритания, отметил, что некоторые белки в этих частицах связаны с болезнью Альцгеймера. «[This study is] сокровищница биохимической информации о белковом составе когнитивно нормального человеческого донорского СМЖ и профиле размеров [its] липопротеиновые частицы и внеклеточные везикулы», — написал он. «…Было бы интересно расширить это изящное исследование человеческого СМЖ, включив его в исследование, полученное от живых доноров, больных болезнью Альцгеймера, и сравнив его с СМЖ от здоровых и когнитивно нормальных доноров контрольной группы того же возраста». (Комментарии ниже.)

Read more:  Органоиды впервые созданы из клеток, собранных во время беременности

Липопротеины плазмы бывают четырех видов: сверхнизкой плотности, очень низкой плотности (ЛПОНП), низкой плотности (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП). Липопротеины включают, как вы уже догадались, жиры (фосфолипиды, окружающие ядро ​​холестерина и триглицеридов) и белки, обычно аполипопротеины. Их состав широко варьируется: ЛПВП содержат до 285 типов белка (по обзору Дэвидсон и др., 2022 г.). До сих пор Список липопротеинов спинномозговой жидкости их было жалкие шесть, все аполипопротеины.

Чтобы понять липопротеом спинномозговой жидкости, первый автор Натаниэль Меррилл проанализировал коммерчески доступные объединенные образцы человеческой спинномозговой жидкости. Он добавил флуоресцентные липиды для маркировки липопротеинов, что сделало их более обнаруживаемыми. Затем он использовал эксклюзионную хроматографию высокого разрешения (SEC), чтобы разделить их через три тандемные колонки, а затем масс-спектрометрию для идентификации белков (см. изображение ниже).

Вуаля, липопротеины. После мечения их флуоресцентным липидом липопротеины разделяли с помощью эксклюзионной хроматографии. Агент для удаления липидов (LRA) оставил только белки, которые затем были расщеплены трипсином и проанализированы с помощью масс-спектрометрии. [Courtesy of Merrill et al., Science Advances, 2023.]

Меррилл обнаружил 10 кластеров липопротеинов разного размера: один большой ЛПОНП и один большой ЛПНП, семь малых и средних ЛПВП и один очень маленький ЛПВП. Из 303 белков половина не была обнаружена в липопротеиновых частицах крови. Наиболее распространенными из них были сериновая протеаза калликреин-6, секретогранин-1, связанный с нейротрансмиттером, и предшественник нейропептида VGF. Специфические белки спинномозговой жидкости составляли всего 15 процентов от общего содержания липопротеинов. Наиболее распространенные липопротеины в спинномозговой жидкости были также обнаружены в крови, например, APOA1, APOA2, APOE и APOJ, также известные как кластерин.

По мнению авторов, это означает, что специфичные для спинномозговой жидкости белки могут прикрепляться к частицам липопротеинов, придавая им специфические функции. Эти белки элюировались из колонки SEC в виде отдельных пиков, что указывает на то, что они связались только с одним классом липопротеинов. В то же время аполипопротеины выступали в качестве основных каркасов для формирования частиц, элюируя большинство видов липопротеинов в образцах.

Липопротеиновая конфигурация. Липопротеины разного размера содержат уникальные комбинации белков, в том числе те, которые специфичны для спинномозговой жидкости (красный) или обнаруживаются также в крови (серый). На этой диаграмме показана выборка из 157 идентифицированных таких групп белков. [Courtesy of Merrill et al., Science Advances, 2023.]

Что эти белки могут делать в мозге? Онтология генов поместила их в 15 функциональных кластеров, включая иммунные реакции, воспаление, заживление ран, протеолиз и развитие нервной системы. Многие специфичные для спинномозговой жидкости белки относились к последней группе. Алгоритмы машинного обучения собрали воедино белок-белковые отношения и обнаружили около 150 групп по два-четыре человека, которые, вероятно, цепляются за один и тот же липопротеин одинакового размера (см. изображение ниже).

Внимание исследователей привлекла одна группа белков. В нем участвовали нейрексин 3 (NRXN3), белок-предшественник амилоида 1 (APLP1) и домен, содержащий плексин 2 (PLXDC2). Все они являются субстратами β-секретазы, одного из двух ферментов, необходимых для отделения Aβ от APP. NRXN3 и APLP1 также регулируют образование и функцию синапсов.Аото и др., 2015 г.; Шиллинг и др., 2017 г.).

Комментаторы задались вопросом, как меняется состав липопротеинов спинномозговой жидкости с возрастом и при нейродегенеративных заболеваниях, таких как БА (комментарии ниже). «Очень важно будет профилировать изменения липопротеома спинномозговой жидкости в ходе прогрессирования болезни Альцгеймера, особенно у лиц с высоким риском развития БА, таких как носители аутосомно-доминантных мутаций БА или АПОЕ4/4, и те, кто несет мутации потери функции в генах риска БА, участвующих в метаболизме липопротеинов», — пишет Эдоардо Маркора, Медицинская школа Икан, Маунт-Синай, Нью-Йорк. — Челси Вейдман Берк

Мутации Цитаты

  1. АПОЕ C130R (ApoE4)

Бумажные цитаты

  1. Дэвидсон В.С., Шах А.С., Сексмит Х., Гордон С.М..
    Наблюдение за протеомом ЛПВП: подборка исследований приводит к новому пониманию функции ЛПВП.
    Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Липиды. 2022 февраль;1867(2):159072. Электронная публикация, 18 ноября 2021 г.
    ПабМед.
  2. Аото Ю, Фёлди К, Илкус С.М., Табучи К., Зюдхоф ТК.
    Различные контурно-зависимые функции пресинаптического нейрексина-3 в ГАМКергических и глутаматергических синапсах..
    Нат Нейроски. Июль 2015 г.;18(7):997-1007. Epub, 1 июня 2015 г.
    ПабМед.
  3. Шиллинг С., Мехр А., Людвиг С., Стефан Дж., Циммерманн М., Август А., Румпф П., Корте М., Ку Э.Х., Мюллер Ю.К., Кинс С., Эггерт С..
    APLP1 представляет собой молекулу синаптической клеточной адгезии, поддерживающую поддержание дендритных шипов и базальную синаптическую передачу..
    Дж. Нейроски. 24 мая 2017 г.; 37 (21): 5345-5365. Электронная публикация, 27 апреля 2017 г.
    ПабМед.

Внешние цитаты

  1. Список липопротеинов спинномозговой жидкости

Нет доступных для дальнейшего чтения