Идентифицирована новая генетическая форма болезни Альцгеймера, присутствующая у миллионов людей | Наука

Опубликованное сегодня исследование поднимает вопрос, имеющий научные, медицинские, этические и даже философские последствия: если бы я мог знать, что произойдет развить болезнь Альцгеймера В 65 лет с почти 100% вероятностью хотели бы вы это знать? Вы бы прожили свою жизнь по-другому?

Опубликованная сегодня работа приближает будущее, в котором у пациентов появится такая возможность. Оно также дает новые сведения о причинах и возможных методах лечения недуга, от которого страдают десятки миллионов людей во всем мире, от которого нет лекарства и причины которого не ясны.

Команда под руководством невролога Хуан Фортеаиз больницы Сант-Пау в Барселоне проанализировал образцы мозга более чем 3000 умерших людей, а также снимки мозга и другие диагностические тесты еще 10 000 пациентов, чтобы проанализировать эффект ношения двух копий гена аполипопротеина 4, или APOE4, в геном. До сих пор было известно, что этот ген несет самый высокий генетический риск развития болезни Альцгеймерано было неясно сколько.

Исследование выявило 500 пациентов-носителей этого варианта и показало, что 95% из них имеют ранние биологические маркеры, связанные с болезнью Альцгеймера, такие как накопление амилоидного белка в мозге, связанное с этим заболеванием. Исследование также показывает, что возраст, в котором у этих людей начнутся симптомы, можно надежно предсказать: примерно 65 лет, что примерно на 10 лет раньше, чем у тех, кто является носителем других, менее опасных вариантов гена APOE: 3 или 2.

Исследователи предлагают изменить концепцию. APOE4 не только следует рассматривать как фактор риска болезни Альцгеймера, как и до сих пор, но и двойную копию APOE4 следует понимать как другую форму генетической болезни Альцгеймера. Этот вариант заболевания можно было бы добавить к двум известным типам генетической болезни Альцгеймера: раннему, вызываемому очень редкими мутациями и изучаемому на протяжении десятилетий в семьи из Антиокии, Колумбияи болезнь Альцгеймера, связанная с синдромом Дауна — у девяти из десяти пациентов в конечном итоге развивается деменция.

Эта новая форма генетической болезни Альцгеймера будет самой распространенной. «От 2% до 3% всего населения европеоидной расы являются носителями двойной копии гена APOE4, который представляет миллионы людей во всем мире», — объясняет Фортеа в телефонном интервью. «Кроме того, на этот вариант приходится 15% всех случаев болезни Альцгеймера. Обычно мы говорим, что причины этого заболевания неизвестны, но благодаря этому исследованию мы можем сказать, что можем объяснить эти 15% случаев», — добавляет она.

Исследование, опубликованное в Природная медицина, сосредоточился на биологических маркерах, связанных с этим заболеванием, таких как амилоид или тау, еще один вредный белок, который накапливается в мозге. Следующим шагом, объясняет Фортеа, будет сбор данных от тысяч пациентов, чтобы определить, насколько велик риск для носителей этого варианта диагноза болезни Альцгеймера. Этот проект уже реализуется. Если результаты подтвердят, что это генетическое заболевание, которое почти на 100% предрасполагает к этому заболеванию, действующие медицинские рекомендации по диагностике и лечению могут измениться, включая использование генетических тестов и сообщение результатов пациентам.

«У меня могут быть десятки пациентов, пораженных этим вариантом, но я не должен им об этом говорить, потому что клиническая практика этого не рекомендует», — говорит врач. Частично это связано с тем, что до появления леканемаб и пожертвованиемаб Не существовало лекарства, способного изменить течение заболевания.

Эти два новых препарата стали первыми за последние десятилетия, которые принесли некоторую пользу против этого заболевания, хотя их эффект настолько скромен, что многие пациенты они не чувствуют улучшения. Первые биологические маркеры появляются примерно за 20 лет до появления симптомов, и как только начинается потеря памяти, ее прогрессирование невозможно остановить, поэтому так сложно разработать эффективные методы лечения. Есть надежда, что два упомянутых препарата или другие подобные им могут помочь на более ранних стадиях. В нескольких клинических исследованиях изучается эта возможность у пациентов, которым еще не поставлен диагноз.

Эта работа, по словам Фортеа, также вызывает будущие дебаты о том, стоит ли проходить генетический тест, чтобы выяснить, является ли человек носителем двойного APOE4. «Нет хороших или плохих решений. Все зависит от того, как вы справляетесь с тревогой, зная, что у вас, например, 80% шанс заболеть болезнью Альцгеймера. На днях она разговаривала с коллегой, который сказал, что никогда не сделает с ней такого; Я думаю, что так и сделаю», — признается она.

Паскуаль Санчес-Хуан, научный руководитель Фонд CIEN, ценит новое исследование, потому что «оно помогает привлечь внимание к этой группе людей. Мы уже 30 лет знаем, что APOE4 увеличивает риск развития болезни Альцгеймера, но мы объединяем всех пациентов в одну группу, независимо от того, есть ли у них одна или две копии гена, а это значит, что мы не замечаем различий», — объясняет он. В Европе было замечено, что APOE4 более распространен в северных странах, чем в средиземноморских. Одной из задач, которые необходимо будет сделать сейчас, будет изучение более разнообразных популяций, поскольку текущие данные поступают почти исключительно от белых людей на Западе. Возможно, что неврологические эффекты этого варианта мягче в популяциях из других регионов, особенно Африки, где, по-видимому, существует защита от воздействия этого варианта.

Хотя причины этого состояния неясны, двумя главными подозреваемыми являются два вредных белка: бета-амилоид и тау. Это исследование предоставляет важные данные, позволяющие лучше понять влияние этих двух молекул и методов лечения, направленных против них. «В текущем исследовании», — подчеркивает невролог Дэвид Перес, профессор медицины Мадридского университета Комплутенсе, не у всех людей с двумя копиями гена APOE4 «развивается деменция или клиническая болезнь Альцгеймера, хотя почти у всех в раннем возрасте накапливается амилоид головного мозга. Такое раннее накопление амилоида было связано с гораздо более высоким риском развития клинических симптомов и предполагает более прямую связь APOE4 с патологическими механизмами заболевания, хотя ясности в этом аспекте до сих пор нет», — подчеркивает он. «Интересный момент, — продолжает он, — заключается в том, что клинические испытания антиамилоидных антител, продемонстрировавших эффективность, таких как леканемаб и донанемаб, показывают, что у пациентов с APOE4 риск побочных эффектов значительно выше. Это вызвало сомнения среди многих неврологов по поводу его использования в этой группе населения. Кроме того, анализ эффективности в подгруппах гомозигот APOE4 [con dos copias de este gen] не продемонстрировал большей эффективности, и результаты до сих пор не позволяют сделать вывод о том, действительно ли эти методы лечения действительно эффективны в этой конкретной подгруппе. Все это приводит нас к великому парадоксу; Субъекты, гомозиготные по APOE4, имеют почти универсальный риск накопления амилоида в мозге начиная с 65 лет и развития более ранних и более агрессивных форм болезни Альцгеймера, но антиамилоидная терапия, по-видимому, не является более эффективной в этой группе и, более того,явно более рискованны», – заключает он.

Карлос Дотти, исследователь из Центра молекулярной биологии Северо Очоа в Мадриде, считает, что эти наблюдения «укрепляют концепцию о том, что это заболевание, за исключением некоторых очень специфических случаев, может возникнуть из-за дефектов, возникающих за пределами мозга. Давно указано, что значительную роль в его развитии играют сердечно-сосудистые и метаболические дефициты, такие как артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа, аритмии. «Эта работа служит для подтверждения того, что конкретное метаболическое и сердечно-сосудистое заболевание, например, возникающее при наследовании обоих аллелей APOE4, является окончательной причиной заболевания, а не просто фактором риска».

Франсиско Гикс, специалист по биоинженерии из Университета Рамона Луллия, углубляется в это объяснение. «Основным дефектом носителя обоих аллелей Е4 является повышенный уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов, а также снижение уровня холестерина ЛПВП. Любой клиницист знает, что эти изменения вызовут сердечно-сосудистые проблемы, которые, помимо других последствий, повлияют на приток кислорода к мозгу. Кроме того, сосудистые изменения приводят к усилению воспалительных процессов, которые повреждают мозг. С другой стороны, два аллеля APOE4 также могут способствовать развитию болезни Альцгеймера из-за действий, которые этот белок выполняет на уровне мозга, как в отношении транспорта холестерина между различными популяциями клеток при агрегации бета- амилоидный пептид и его устранение из мозга», — заключает он.

Вы можете следить МАТЕРИЯ в Фейсбук, Икс е Инстаграмнажмите здесь, чтобы получить наш еженедельный информационный бюллетень.