Изменения числа копий ДНК помогают меланоме развивать устойчивость к иммунотерапии, показывают исследования

Исследование, проведенное исследователями Комплексного онкологического центра UCLA Health Jonsson, показывает, как меланома, самая смертоносная форма рака кожи, развивается, чтобы противостоять иммунотерапии, и определяет потенциальную стратегию для предотвращения или устранения этой резистентности.

Команда обнаружила, что рецидивирующие опухоли меланомы часто приобретают варианты числа копий геномной ДНК, которые удаляют или амплифицируют участки ДНК. Эти варианты часто влияют на гены, которые контролируют раковые клетки‘ способность к самоуничтожению в ответ на ущерб, причиненный иммунная атака. Совокупный эффект изменения количества копий, часто включающий несколько клеточная смерть гены позволяют раковым клеткам пережить иммунные атаки, что приводит к рецидиву опухоли или ее возобновлению через несколько месяцев или лет после первоначального уменьшения опухоли, вызванного терапией.

Выводыопубликовано в журнале Иммунитетпредполагают, что повышение склонности опухолевых клеток к самоуничтожению после иммунных атак может помочь сохранить или восстановить эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек, широко используемой формы иммунотерапии рака.

«Исследования того, как раковые геномы развиваются, приобретая устойчивость к терапии, часто фокусируются на мелкомасштабных или точечные мутации«Это исследование показывает, как крупномасштабные мутации, в том числе изменения числа копий генов, могут быть эффективным способом развития рака».

Резистентность к иммунотерапии, особенно к ингибиторам иммунных контрольных точек, остается одной из самых серьезных проблем в лечении рака. Хотя многие пациенты с меланомой изначально хорошо реагируют на ингибиторы контрольных точек, у 40–60% в конечном итоге возникает рецидив, поскольку рак адаптируется и становится устойчивым.

Чтобы понять, как опухоли со временем становятся устойчивыми, исследователи проанализировали образцы опухолей от пациентов до и после того, как у них случился рецидив после лечения ингибиторами иммунных контрольных точек. Они также проанализировали опухоли после операций, за которыми следовала адъювантная контрольная терапия, а затем биопсии при рецидивах. Они объединили анализ данных, полученных от пациентов с опухолями, с анализом опубликованных скрининговых исследований, направленных на определение всех генов устойчивости к иммунотерапии рака, а также с анализом клеточных культур и моделей мышей, разработанных командой Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.

Затем команда проверила, приведет ли фармакологическая чувствительность опухолей к запрограммированной гибели клеток или апоптозу к повторной чувствительности опухолей к иммунотерапии. Как в клеточных, так и в мышиных моделях снижение апоптотического порога опухолевых клеток восстанавливало иммунитет к киллерам или способность Т-клеток индуцировать апоптоз раковых клеток. На мышиной модели меланомы команде Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе удалось предотвратить рецидивы опухоли, если для лечения остаточных опухолей, ответивших на иммунотерапию, был добавлен проапоптотический препарат.

«Эти результаты указывают на многообещающую профилактическую терапевтическую стратегию», — сказал доктор Ло, который является членом Комплексного онкологического центра UCLA Health Jonsson. «Если мы сможем вмешаться на ранней стадии, чтобы воздействовать на зарождающиеся устойчивые раковые клетки в остаточных опухолях, мы сможем продлить эффективную продолжительность иммунотерапии у пациентов с меланомой».

Исследование также показывает важность отслеживания эволюции опухоли на уровне отдельных клеток. Используя полногеномное секвенирование одной клетки, команда обнаружила, что некоторые генетические изменения, связанные с устойчивостью, уже присутствовали в небольших подгруппах опухолевые клетки до начала лечения.

Кроме того, рецидивирующие опухоли содержат гетерогенные субклоны с различными перестановками критических вариаций числа копий ДНК. Вариации числа копий генома способствуют резистентности еще до начала терапии и стимулируют естественный отбор для развития резистентности после начала терапии. Для некоторых пациентов выжидательный подход или мониторинг во время ремиссии может оказаться неоптимальным.

Будущие исследования будут сосредоточены на расширении анализа, включив в него больше пациентов, экспериментальные модели и дополнительные геномные методы. Еще одной целью является проведение клинических испытаний, направленных на снижение частоты рецидивов.

Соавторами исследования являются Мингмин Ву, постдокторант Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Шиюэ (Сабрина) Ян, докторант Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Жентао Ян, научный сотрудник отдела дерматологии в UCLA Health, и Цзянь Фань, постдокторант из UCLA Health. Другими авторами Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе являются Ширли Х. Ломели, Прашанти Дхаранипрагада, Гатьен Морико, Робер Дамуазо и Сиксью Лю. Среди других соавторов были сотрудники Онкологического центра Вандербильт-Ингрэм и Калифорнийского Тихоокеанского медицинского центра.