Изучая людей, которые спонтанно излечиваются от инфекции гепатита С, группа исследователей определила жизнеспособные цели вакцинации против болезни, которой заражаются 70 миллионов человек во всем мире, причем число случаев заболевания увеличивается с каждым годом.
Оказывается, четверть людей, заразившихся вирусом гепатита С, избавляются от инфекции самостоятельно, без лечения, а у остальных трех четвертей людей развиваются хронические инфекции, которые могут длиться годами. Заболевания, передающиеся через кровь, вызывающие цирроз печени, печеночную недостаточность и рак печени, особенно распространены среди людей, употребляющих инъекционные наркотики.
Противовирусные препараты прямого действия, разработанные около десяти лет назад, эффективны на 98%. Но даже в этом случае количество случаев гепатита С увеличивается с каждым годом, главным образом потому, что ранние инфекции трудно обнаружить, доступ к лечению ограничен, а повторные инфекции происходят даже после лечения.
«Вот почему сейчас существует большой интерес к разработке вакцины против гепатита С», — сказал Эндрю Фляк, доцент кафедры микробиологии и иммунологии Колледжа ветеринарной медицины и соавтор исследования «Конвергентная эволюция и нацеливание разнообразных E2». Эпитопы человеческих широко нейтрализующих антител связаны с клиренсом ВГС», опубликованном 21 марта в журнале Immunity. Джастин Бэйли, доцент медицины Университета Джонса Хопкинса, является соавтором.
«Наше исследование дает нам представление о том, как определенные люди вылечивают очень изменчивую инфекцию, и мы считаем, что эта информация может помочь в разработке вакцины», — сказал Фляк.
Исследование стало возможным благодаря уникальному доступу Бейли к образцам от людей, употреблявших инъекционные наркотики и подвергавшихся риску заражения вирусом. Это позволило исследователям отслеживать людей, у которых не было гепатита С, когда они участвовали в программе, и при последующих посещениях клиники видеть, заразился ли этот человек вирусом. Бэйли получил образцы от людей, которые вылечились от инфекции самостоятельно, и от тех, у кого развилась хроническая инфекция.
Вирусы, которые эволюционируют очень быстро, такие как SARS-CoV-2, грипп и гепатит С, обладают исключительным генетическим разнообразием и включают множество штаммов. Для борьбы с этими типами инфекций необходимы специальные антитела (белки крови, которые распознают патогены и нейтрализуют их), называемые антителами широкой нейтрализации (bNAbs), которые могут нейтрализовать различные варианты вируса.
В предыдущих исследованиях ученые выделили bNAbs у людей, хронически инфицированных вирусом гепатита С. Они обнаружили, что их bNAb использовали один ген антитела для кодирования вариабельной части молекулы антитела.
«Чтобы создать антитело, иммунная система использует несколько наборов различных генов антител, но по какой-то причине иммунная система людей с хроническим гепатитом С использовала только один вариабельный ген антитела, называемый VH1-69», — сказал Фляк. Кроме того, большинство bNAb от этих хронически инфицированных доноров были нацелены на конкретную область вируса гепатита С, а именно на передний слой так называемого белка E2. Иммунная система хронически инфицированных людей не смогла уничтожить вирус.
В текущем исследовании ученые выделили bNAb от одного человека, который спонтанно излечился от трех отдельных инфекций. BNAbs этого человека выявили важные различия. Во-первых, эти bNAb были генетически разнообразны, то есть они кодировались множеством вариабельных генов, а не только одним сегментом гена VH1-69. Во-вторых, bNAb от этого человека воздействовали на три различных участка белка E2 вируса: передний слой, а также задний слой и b-сэндвич.
По словам Фляка, полученные данные свидетельствуют о том, что вакцина против вируса гепатита С должна вызывать появление bNAb во всех трех областях белка E2, а не только в одной области вируса.
«Если у вас есть ответ на несколько регионов, вы можете получить синергетический эффект, вы получите ответ, который намного сильнее, чем сумма его частей», — сказал он.
BNAb от человека, который вылечился от инфекции, также выявили доказательства так называемой конвергентной эволюции, когда разные bNAb имеют одинаковые мутации, но происходят из разных вариабельных генов антител. «Вы видите одни и те же мутации в двух разных широко нейтрализующих антителах — это означает, что эти мутации важны», — сказал Фляк, — и они увеличивают широту иммунного ответа на вирус гепатита С.
Сотрудники лаборатории Фляка использовали рентгеновскую кристаллографию, чтобы расшифровать кристаллические структуры bNAb в комплексе с белком E2 вируса гепатита С и показать, как мутации bNAb взаимодействуют с белком E2. «Эта информация может быть использована для разработки лучших кандидатов на вакцину», — сказал Фляк.
На следующих шагах команда будет сотрудничать с более крупной международной группой для проверки нескольких кандидатов на вакцины на животных и, в конечном итоге, определения того, какие из них следует подвергнуть клиническим испытаниям на людях.
Клинтон Огега, бывший аспирант лаборатории Бэйли, является первым автором статьи. Два научных сотрудника из лаборатории Фляка, Марти Шенле и Ксандер Уилкокс, внесли свой вклад в исследование.
Исследование было поддержано Национальными институтами здравоохранения.
2024-03-25 13:44:28
1711374813
#Информация #от #пациента #вылечившегося #от #гепатита #может #привести #созданию #вакцины
