Использование метаболомики для понимания редких детских заболеваний

Метаболомика, или изучение метаболитов, играет все более важную роль в персонализированная медицина. Хотя метаболомика является относительно новой по сравнению с другими методами, ученые использовали ее для определения биомаркеров для диагностики заболеваний.

Компания Metabolon, занимающаяся науками о жизни, использует метаболомику для выявления врожденных нарушений метаболизма у детей. LCGC встретилась с Энни Эванс, старшим директором по исследованиям и разработкам в Metabolon, чтобы обсудить, как компания исследует метаболомику как метод выявления детских заболеваний у детей. Эванс выступит с докладом на эту тему на конференция AAPS в октябре.

Аналитические методы для метаболомики

В. Какие наиболее распространенные аналитические методы используются в метаболомике?

А: Большинство компаний, занимающихся аналитической метаболомикой, используют комбинацию жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ЖХ-МС). Некоторые из них занимаются очень целенаправленной метаболомикой — поиском определенных наборов аналитов — и они идут по пути целевого применения ЖХ-МС, где они действительно оптимизируют настройки хроматографии, чтобы иметь возможность достичь хорошего разрешения и специфичности для этих конкретных аналитов.

Есть также группа практиков-метаболомиков, которые находятся в нецелевом пространстве, где у вас может быть более общий метод ЖХ-МС, и вы пытаетесь обнаружить как можно больше молекул. Вы держите свою технологию или обнаружение MS максимально открытыми, чтобы иметь возможность обнаруживать все нужные вам сигналы. Есть люди, которые полагаются на ядерный магнитный резонанс (ЯМР). С ЯМР вы получаете преимущество количественного анализа, что, безусловно, очень полезно, но ЯМР не так чувствителен, как МС. Обычно он не может обнаружить столько молекул или разнообразие молекул, как MS.

В. Какие еще технологии вы изучаете?

А: Мы очень внимательно следим за разработками в области спектрометрии ионной подвижности (IMS). Мы любим хроматографию, всегда любили, но это источник нашей самой высокой изменчивости. Колонки — возраст, пик, отзыв, качество — со временем ухудшаются.

Если мы можем полагаться на некоторые другие технологии, такие как ортогональные технологии, чтобы иметь возможность немного меньше полагаться на систему LC, мы ищем это. Ионная подвижность — это нечто новое и перспективное, и мы чувствуем, что в конечном итоге это может позволить нам заменить наши хроматографические методы. Для малых молекул этого еще нет. В области липидов вы видите большой успех с ионной подвижностью — есть несколько замечательных данных, показывающих, насколько хорошо ионная подвижность может разделять виды липидов — но для малых молекул она просто не способна обеспечить достаточное разрешение, чтобы дать нам то, что нам нужно.

Врожденные ошибки метаболизма

В. Как вы используете метаболомику в своей работе с детьми?

А: Мы сотрудничали с клиницистами в Техасе в течение последних семи-десяти лет. Каждую неделю они присылают нам образцы младенцев, которым не могут поставить диагноз. Ребенок будет отмечен как имеющий потенциальную врожденную ошибку метаболизма благодаря усилиям по врожденному скринингу. Запустив нашу методологию обнаружения, мы смогли увеличить их диагностический коэффициент в шесть раз.

Я нахожу это особенно трогательным, поскольку вижу в этом человеческую сторону. Я сама родитель, и я не могу представить, каково это быть мамой или папой, не знающими, что происходит с твоим ребенком. Вы знаете, что что-то не так, но врачи не могут поставить вам диагноз.

Внедряя метаболомику, мы изучаем 1000 молекул у этих детей и сравниваем их уровни с уровнями у здорового младенца. Это позволяет нам сразу определить, в чем проблема. Это не означает, что будет лекарство или что есть ответ, чтобы спасти этого ребенка, но это дает родителям информацию, чтобы знать, что их ждет впереди. Это также дает им возможность найти сеть людей, которые помогут им понять, каков прогноз для их ребенка.

В. Можете ли вы привести пример того, как это работает на практике?

А: Во многих из этих случаев детей тыкали и подталкивали, и им было проведено так много тестов, а врачи до сих пор понятия не имеют, что с ними происходит. Одна из этих пациенток пришла к нам, когда ей было четыре или пять лет, и врачи понятия не имели, что происходит. У нее отставание в развитии, с очень слабой мышечной силой. У нее были выпученные глаза, на теле не было волос, она не могла говорить и у нее был очень плохой глотательный рефлекс.

Врачи провели секвенирование генома и обнаружили мутацию, которая, по их мнению, могла иметь отношение к ее болезни, но это не была известная мутация или известная болезнь. Случилось так, что был еще один исследователь, который проводил исследования на мышах с мутацией, похожей на эту маленькую девочку, и лечил мышей определенным лекарством. Врачи сказали, почему бы нам не дать это лекарство этой маленькой девочке? Но Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов сказало им, что вы должны показать нам, что оно будет эффективным для нее и что в конечном счете это не причинит ей вреда.

К нам пришли ее врачи и сказали, что мы хотим показать, что это лекарство ей поможет. Мы проверили ее образцы до того, как она начала лечение, и после пары доз мы смогли показать полное устранение ее метаболического дефекта с помощью этой молекулы. Поэтому FDA дало разрешение оставить ее на этом лекарстве. Теперь у нее набирается мышечный тонус, она глотает, и у нее растут волосы. Ее жизнь радикально изменилась.

Я работаю с MS и LC, так как я учился на докторскую степень. Это всегда было то, что я любил. Увидеть, как это приложение помогает детям с редкими заболеваниями, помочь им поставить диагноз и увидеть его влияние на жизнь людей, я не ожидал увидеть в своей карьере химика. Но я делаю, и это феноменально.

Это интервью было отредактировано для увеличения длины и ясности.

Ссылка

Вудс, Л. Ускорение понимания метаболомики при заболеваниях за счет повышения чувствительности. Колонка 2022, 18 (5), 13–16. https://www.chromographyonline.com/view/accelerating-the-understanding-of-metabolomics-in-disease-through-improved-sensitivity