У большинства пациентов с сепсисом дефицита соленой воды нет. Некоторые люди (ошибочно) убеждены, что обычный физиологический раствор — это орудие убийства. Должна ли соленая вода оставаться терапией первой линии при сепсис-индуцированной гипотензии? Исследование CLOVERS только что было опубликовано, и оказалось, что, возможно, все, что вы делаете, не имеет значения.
Бумага
Исследование CLOVERS: Сеть клинических испытаний Национального института сердца, легких и крови по профилактике и раннему лечению острых повреждений легких; Шапиро Н.И., Дуглас И.С., Брауэр Р.Г. и др. Раннее рестриктивное или либеральное введение жидкости при сепсис-индуцированной гипотензии. N Engl J Med. 2023, 21 января. doi: 10.1056/NEJMoa2212663. Epub перед печатью. PMID: 36688507 NCT03434028
Методы
Исследование CLOVERS является многоцентровым открытым рандомизированным исследованием превосходства.
Пациенты
Это удобная выборка взрослых пациентов с подозрением или подтвержденной инфекцией (определяемой как получавшие антибиотики) и вызванной сепсисом гипотензией (систолическое артериальное давление менее 100 мм рт. ст. после болюсного введения 1 л).
Исключения: Более 4 часов с момента гипотензии, более 24 часов с момента госпитализации, внутривенное введение более 3 л жидкости до включения в исследование, перегрузка жидкостью, снижение объема крови из нессептического источника.
вмешательство
Ограничительная жидкостная стратегия: «Протокол отдавал приоритет вазопрессорам в качестве основного лечения гипотензии, вызванной сепсисом, при этом «спасательные жидкости» разрешались по заранее определенным показаниям, которые предполагают серьезное истощение внутрисосудистого объема».
Сравнение
Стратегия либеральной жидкости: «Протокол состоял из рекомендуемой начальной внутривенной инфузии 2000 мл изотонического кристаллоида, за которой следовали болюсы жидкости, вводимые на основании клинических триггеров (например, тахикардия) с «вазопрессорами спасения», разрешенными по заранее определенным показаниям»
Исход
Первичной конечной точкой была смертность от всех причин на момент выписки или через 90 дней.
Результаты
В них приняли участие 1563 пациента из 60 больниц США. Исходно пациенты выглядели примерно одинаковыми: средний возраст около 60 лет, оценка по шкале SOFA 3,4 и среднее систолическое артериальное давление 93. Пациенты получили в среднем 2 литра внутривенных жидкостей до рандомизации в обеих группах, и около 20% в каждой группе на момент включения принимали вазопрессоры.
Приверженность протоколу составила 97%, а разница в лечении между группами оказалась клинически значимой. Медиана жидкости за первые 6 часов составила 500 мл в ограничительной группе по сравнению с 2300 мл в либеральной группе (разница -1800, 95% ДИ от -1889 до -1711). В течение 24 часов средний объем в/в жидкости составил 1267 мл в беспокойной группе по сравнению с 3400 мл в свободной группе. Использование вазопрессоров было 59% в ограничительной группе по сравнению с 37% в либеральной группе.
Не было различий в первичном исходе смертности от всех причин. (14,0% против 14,9%, ARR 0,9%, 95% ДИ от -4,4 до 2,6%, р = 0,61).
Не было никаких статистических различий ни в одном из вторичных исходов (и, по-видимому, не было никаких клинически значимых различий с недостаточной мощностью), включая использование ИВЛ, заместительную почечную терапию, продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии, продолжительность пребывания в больнице или серьезные побочные эффекты. Все подгруппы также выглядят одинаково (хотя, возможно, существует гипотеза, порождающая точечную оценку в группе пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности).
Мои мысли
Хотя эти результаты могут сделать вас нигилистами, я не думаю, что есть какие-либо сомнения в том, что инфузионная и вазопрессорная поддержка действительно имеет значение для некоторых пациентов с сепсисом. На мой взгляд, в этом исследовании действительно подчеркивается ограниченность наших определений сепсиса (мы объединяем множество разрозненных состояний под одним зонтиком), ограниченность нашего текущего мониторинга (мы не знаем, был ли у этих пациентов индуцированный сепсис). сердечная дисфункция) и ограничения использования кровяного давления в качестве суррогата (когда мы действительно заботимся о тканевой перфузии). Почти наверняка есть группа пациентов, у которых гемодинамическая поддержка действительно имеет значение, но это исследование (среди многих других) ясно показывает, что решения не являются критическими для среднего пациента. Будущие исследования действительно должны углубляться в гетерогенность сепсиса, а не рассматривать его как однородное состояние патологии.
Хотя это большое испытание, оно все же недостаточно велико. 95-процентные доверительные интервалы включают числа, которые нас интересуют с обеих сторон медали (от ограничительных жидкостей, снижающих смертность на 4,4 %, до ограничительных жидкостей, увеличивающих смертность на 2,6 %). Нет причин думать, что любой из этих исходов реален, но после этого испытания они находятся в пределах статистических возможностей.
Пересечение всегда представляет собой проблему в такого рода испытаниях и может привести к искажению результатов в сторону отсутствия эффекта. Ограничительная группа по-прежнему получала необходимое количество жидкости, в том числе все, кто получал около 2 литров внутривенно до регистрации. Это, вероятно, не идеальное исследование с точки зрения некоторых людей из ограничительного лагеря, но я думаю, что оно прагматично, поскольку большинство пациентов получат несколько болюсов, пока мы выясняем, что происходит в отделении неотложной помощи. По сравнению с другими испытаниями, которые мы видели, на самом деле существует довольно большой разрыв между группами, и я думаю, что разница в 2 л за 24-часовой период является клинически значимой и достаточно большой, чтобы можно было ожидать клинической разницы в некоторых из них. результаты (даже если вы не думаете, что 2 литра соленой воды изменят смертность).
Можно предположить, что критерии включения в это испытание были несовершенными. Возможно, пациентов следовало отбирать на основе какой-либо оценки объемного статуса. При этом я не думаю, что кто-либо доказал клиническую полезность оценок объема, так что кто знает, имело бы это значение.
Также возможно, что критерии включения включали слишком много «здоровых» пациентов с сепсисом. Только 20% были на вазопрессорах в начале исследования, и только 59% ограничительной группы закончили прием вазопрессоров в любой момент. Смертность была примерно вдвое меньше, чем в ранних исследованиях целенаправленной терапии (хотя показатели смертности от сепсиса по всем направлениям ниже, чем 20 лет назад). Включение слишком большого числа «здоровых» пациентов с сепсисом может ослабить эффект (в любом направлении) в более тяжелой подгруппе.
Лично я считаю, что у ограничительного алгоритма есть некоторые существенные практические преимущества, которые не обязательно будут отражены в исследовании. Несмотря на десятилетия внимания, септические пациенты с пограничным артериальным давлением по-прежнему регулярно помещаются в палаты с ограниченным наблюдением, и их состояние ухудшается, и никто об этом не знает. Кратковременная реакция артериального давления на болюс жидкости может ввести в заблуждение и часто приводит к тому, что пациентов помещают на этаж с более низким уровнем ухода, чем им действительно требуется. Более раннее использование вазопрессоров у больных предотвращает это, поскольку почти все больницы требуют, чтобы пациенты, получающие вазопрессоры, помещались в отделение интенсивной терапии (именно туда заслуживают почти все эти пациенты). Это различие не обязательно будет выявлено в подобном исследовании, поскольку часто пациенты получают мониторинг выше среднего в контексте исследования. Поэтому я лично все еще склоняюсь к ранним вазопрессорам у пациентов, которые меня беспокоят.
Я не уверен, как это вписывается в критическую оценку, но мне очень понравился этот комментарий в Твиттере, поэтому я включу его сюда:
Еще одно замечание: только 27% пациентов из группы рестриктивной терапии установили центральную катетеризацию в течение первых 72 часов, несмотря на то, что 59% получали вазопрессоры. 40% в какой-то момент получали периферические вазопрессоры, но похоже, что почти 30% получали вазопрессоры исключительно через периферическое внутривенное введение на протяжении всего пребывания в отделении интенсивной терапии. В этом исследовании не сообщалось об экстравазации в месте инфузии, и единственное кожное осложнение возникло в группе, получавшей обильные жидкости. Другими словами, как мы уже знали, периферические вазопрессоры безопасны и явно является частью стандарта медицинской помощи.
Нижняя линия
Испытания CLOVERS — это открытое РКИ, в котором не было продемонстрировано каких-либо отличий (полезных или вредных) от использования стратегии ограничения жидкости по сравнению со стратегией либерализации жидкости при сепсис-индуцированной гипотензии. Делайте пока что хотите, хотя по практическим соображениям я все еще склоняюсь к более ранним вазопрессорам при сепсисе.
Другое FOAMed
Периферические вазопрессоры: миф и доказательства
Испытание BaSICS: нормальный физиологический раствор всегда был в порядке
использованная литература
Сеть клинических испытаний Национального института сердца, легких и крови по профилактике и раннему лечению острых повреждений легких; Шапиро Н.И., Дуглас И.С., Брауэр Р.Г. и др. Раннее рестриктивное или либеральное введение жидкости при сепсис-индуцированной гипотензии. N Engl J Med. 2023, 21 января. doi: 10.1056/NEJMoa2212663. Epub перед печатью. PMID: 36688507
