Исследование: Двигательное расстройство БАС и когнитивное расстройство FTLD демонстрируют сильное молекулярное перекрытие | Новости Массачусетского технологического института

На первый взгляд, двигательное расстройство, боковой амиотрофический склероз (БАС), также известный как болезнь Лу Герига, и когнитивное расстройство лобно-височная долевая дегенерация (ЛДЛД), лежащее в основе лобно-височной деменции, проявляются по-разному. Кроме того, известно, что они в первую очередь влияют на самые разные области мозга.

Однако врачи и ученые на протяжении многих лет отмечали несколько сходств. в журнале появилось новое исследование Клетка показывает, что заболевания имеют заметное совпадение на клеточном и молекулярном уровнях, выявляя потенциальные мишени, которые могли бы создать методы лечения, применимые к обоим расстройствам.

В исследовании, проведенном учеными из Массачусетского технологического института и клиники Майо, отслеживались закономерности экспрессии РНК в 620 000 клетках, охватывающих 44 различных типа клеток моторной коры и префронтальной коры, из посмертных образцов мозга 73 доноров с диагнозом БАС, FTLD или у которых не было неврологических нарушений.

«Мы сосредоточились на двух областях мозга, которые, как мы ожидали, будут по-разному затронуты этими двумя расстройствами», — говорит Манолис Келлис, со-старший автор статьи, профессор информатики и главный исследователь Лаборатории компьютерных наук и искусственного интеллекта Массачусетского технологического института. «Оказывается, на молекулярном и клеточном уровне обнаруженные нами изменения были почти идентичны при обоих заболеваниях и затронули почти идентичные подмножества типов клеток в двух регионах».

Действительно, один из наиболее выдающихся результатов исследования показал, что при обоих заболеваниях наиболее уязвимые нейроны были почти идентичны как по генам, которые они экспрессируют, так и по тому, как эти гены менялись в экспрессии при каждом заболевании.

«Эти сходства были весьма поразительными, что позволяет предположить, что терапия БАС может также применяться к FTLD и наоборот», — говорит ведущий автор-корреспондент. Мириам Хейман, доцент кафедры мозга и когнитивных наук, а также исследователь Института обучения и памяти Пикауэра при Массачусетском технологическом институте. «Наше исследование может помочь разработать терапевтические программы, которые, вероятно, будут эффективны при обоих заболеваниях».

Хейман и Келлис сотрудничали со старшим писателем Вероникой Белзил, в то время доцентом кафедры нейробиологии в клинике Майо во Флориде, а ныне директором Исследовательского центра БАС в Университете Вандербильта.

Еще одним ключевым выводом исследования является то, что у доноров мозга с наследственными и спорадическими формами заболевания наблюдались одинаково измененные изменения экспрессии генов, хотя ранее считалось, что они имеют разные причины. Это говорит о том, что аналогичные молекулярные процессы могут пойти наперекосяк и в самом начале происхождения заболеваний.

«Молекулярное сходство между семейной (моногенной) формой и спорадическими (полигенными) формами этих расстройств предполагает сближение различных этиологий в общих путях», — говорит Келлис. «Это имеет важные последствия как для понимания гетерогенности пациентов, так и для понимания сложных и редких заболеваний в более широком смысле».

«Практически неотличимые» профили

Исследование показало, что совпадение было особенно очевидным при рассмотрении наиболее пораженных клеток. При БАС, который, как известно, вызывает прогрессивный паралич и, в конечном итоге, смерть, наибольшей опасности подвергаются клетки головного мозга — верхние мотонейроны (ВМН) в пятом слое моторной коры. Между тем, при поведенческом варианте лобно-височной деменции (bvFTD), наиболее распространенном типе FTLD, который вместо этого характеризуется изменениями личности и поведения, наиболее уязвимыми нейронами являются нейроны веретена или клетки фон Экономо, обнаруженные в слое 5 более лобных областей мозга.

Новое исследование показывает, что, хотя под микроскопом клетки выглядят по-разному и образуют различные связи в цепях мозга, экспрессия их генов в норме и при болезни поразительно схожа.

«UMN и веретенообразные нейроны совершенно не похожи друг на друга и живут в очень разных областях мозга», — говорит Себастьян Пинеда, ведущий автор исследования и аспирант, которым совместно руководят Хейман и Келлис. «Было удивительно видеть, что они практически неотличимы на молекулярном уровне и очень похоже реагируют на болезни».

Исследователи обнаружили, что многие из генов, участвующих в этих двух заболеваниях, связаны с первичными ресничками, крошечными антенноподобными структурами на поверхности клетки, которые чувствуют химические изменения в окружающей среде клетки. Реснички необходимы для управления ростом аксонов или длинных нервных волокон, которые нейроны расширяют для соединения с другими нейронами. Было обнаружено, что клетки, которые более зависимы от этого процесса, обычно те, которые имеют самые длинные проекции, более уязвимы при каждом заболевании.

Анализ также обнаружил другой тип нейронов, который в высокой степени экспрессирует ген SCN4B и который ранее не был связан ни с одним из заболеваний, также имел многие из тех же характеристик и демонстрировал аналогичные нарушения.

«Возможно, изменения в этой плохо охарактеризованной популяции клеток лежат в основе различных клинически значимых заболеваний», — говорит Хейман.

Исследование также показало, что наиболее уязвимые клетки экспрессируют гены, которые, как известно, генетически связаны с каждым заболеванием, что обеспечивает потенциальную механистическую основу для некоторых из этих генетических ассоциаций. По словам Хеймана, такая закономерность не всегда наблюдается при нейродегенеративных состояниях. Например, болезнь Хантингтона вызвана хорошо известной мутацией гена хантингтина, но наиболее пораженные нейроны не экспрессируют хантингтин в большей степени, чем другие клетки, и то же самое верно для некоторых генов, связанных с болезнью Альцгеймера.

Не только нейроны

Выйдя за рамки нейронов, исследование охарактеризовало различия в экспрессии генов во многих других типах клеток головного мозга. Примечательно, что исследователи заметили несколько признаков проблем в системе кровообращения мозга. Считается, что при обоих заболеваниях гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — система фильтрации, жестко регулирующая, какие молекулы могут проникать в мозг или выходить из него через кровеносные сосуды.

Опираясь на свои предыдущие характеристика сосудистой системы головного мозга человека и ее изменения Хейман, Келлис и их коллеги, в том числе директор Института Пикауэра Ли-Хуэй Цай, при болезни Хантингтона и Альцгеймера обнаружили, что белки, необходимые для поддержания целостности кровеносных сосудов, уменьшаются или перемещаются неправильно при нейродегенерации. Они также обнаружили снижение уровня HLA-E, молекулы, которая, как считается, ингибирует деградацию ГЭБ иммунной системой.

Учитывая множество молекулярных и механистических сходств БАС и FTLD, Хейман и Келлис сказали, что им любопытно, почему у некоторых пациентов наблюдается БАС, у других — FTLD, а у третьих — оба заболевания, но в разном порядке.

В то время как настоящее исследование исследовало «верхние» мотонейроны в головном мозге, Хейман и Келлис теперь пытаются также охарактеризовать связанные «нижние» мотонейроны в спинном мозге, также в сотрудничестве с Белзилом.

«Наш анализ одноклеточных клеток выявил множество общих биологических путей при БАС, FTLD, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, деменции с тельцами Леви и некоторых других редких нейродегенеративных расстройствах», — говорит Келлис. «Эти общие черты могут проложить путь к новому модульному подходу для точной и персонализированной терапевтической разработки, который может принести столь необходимые новые идеи и надежду».

Помимо Пинеды, Белзила, Келлиса и Хеймана, другими авторами исследования являются Хесон Ли, Мария Уллоа-Навас, Рэли Линвилл, Франциско Гарсия, Кириактиса Галани, Эрика Энгельберг-Кук, Моника Кастанедес, Брент Фицвальтер, Люк Преджент и Махаммад. Гардашли, Майкл ДеТуре, Диана Вера-Гарсия, Андре Хак, Бьорн Оскарссон, Мелисса Мюррей и Деннис Диксон.

Поддержку исследованию оказали Национальные институты здравоохранения, Mitsubishi Tanabe Pharma Holdings, Фонд JPB, Институт обучения и памяти Пикауэра, Центр исследований БАС имени Роберта Паккарда при Университете Джонса Хопкинса, Фонд LiveLikeLou, Фонд семьи Герстнер, Фонд семьи Герстнер. Центр индивидуализированной медицины клиники Мэйо и Фонд лечения болезни Альцгеймера.