Исследование научной группы Венского университета и Венского медицинского университета, недавно опубликованное в первоклассном журнале. Клеточная и молекулярная иммунологияимеет многообещающий результат в исследованиях опухолей: фермент фосфоглицератдегидрогеназа (PHDGH) действует как метаболический контрольный пункт в функции опухолеассоциированных макрофагов (ТАМ) и, следовательно, в отношении роста опухоли. Нацеливание PHGDH на модуляцию иммунной системы, борющейся с раком, может стать новой отправной точкой в лечении рака и повысить эффективность клинической иммунотерапии.
Наша иммунная система постоянно борется с возникающими раковыми клетками, возникающими в результате мутаций. Этот процесс контролируется, в том числе, разными типами макрофагов. Опухолеассоциированные макрофаги (ТАМ) являются одними из наиболее распространенных иммунных клеток в микроокружении опухоли. Они происходят из циркулирующих в крови тканевых иммунных клеток, которые проникают в опухоль и дифференцируются там в ответ на различные вещества-посредники (цитокины) и факторы роста. В большинстве солидных опухолей ТАМ в целом парадоксально считаются способствующими развитию опухоли («протуморогенными»): они способствуют росту опухоли и метастазированию, подавляя иммунный ответ, способствуя кровоснабжению опухоли, а также повышая устойчивость к лекарственной терапии, т.е. обычно коррелируют с плохим прогнозом для пострадавших пациентов. Предыдущие попытки повлиять на ТАМ оказались неудовлетворительными, поскольку у многих пациентов был лишь ограниченный ответ на эти терапевтические подходы. Это подчеркивает актуальность поиска новых активных ингредиентов и стратегий.
Искусственный интеллект и машинное обучение позволяют точно диагностировать метаболические маркеры и определять контрольные точки.
Системный биолог и биохимик Вольфрам Векверт с факультета функциональной и эволюционной экологии Венского университета и последний автор исследования объясняет: «В нашей предыдущей работе мы применили инновационные методы машинного обучения и искусственного интеллекта в сочетании с молекулярным анализом для открыть новую метаболическую контрольную точку в поляризации макрофагов.Наша так называемая «стратегия COVRECON» представляет собой подход, который сочетает в себе различные методы биохимии, генетики и метаболомики с принципами теории математического управления и анализа динамических систем для получения информации о метаболических процессах в клетках. таким образом мы применяем фундаментальные концепции искусственного интеллекта, которые обычно используются в технике управления, биологии, экологии и медицине, чтобы лучше понимать процессы». Исследователи обнаружили, что активность фермента PHDGH контролируется различными сигнальными путями и, в свою очередь, влияет на клеточную активность макрофагов. Поскольку ТАМ по своим свойствам иммуносупрессивных и, следовательно, протуморогенных иммунных клеток напоминают подтип нормальных макрофагов, а именно М2, научная группа приступила к изучению влияния PHDGH на их функциональность и рост опухоли.
Через нокаут в следующий раунд
В текущем исследовании вместе с коллегами из Венского медицинского университета мы использовали генетические подходы для изучения функции PHDGH в макрофагах. Мы обнаружили, что PHGDH необходим для активации иммуносупрессивного протуморогенного подтипа М2. С другой стороны, подавление гена PHGDH способствовало развитию макрофагов противоопухолевого типа (М1) и уменьшало рост опухоли».
Чжэннань Цай, ведущий автор исследования, Венский университет
Исследовательской группе удалось продемонстрировать, что PHGDH-опосредованный метаболический путь серина играет решающую роль в процессах, связанных с регуляцией сигнального пути mTORC1 (ключевая роль в регуляции роста, дифференцировки и клеточного метаболизма клеток), активации иммуносупрессивных Макрофаги М2 и экспансия ТАМ, а также регуляция известной иммунной контрольной точки PD-L1. Вольфрам Векверт резюмирует: «Наше исследование дает фундаментальную информацию для понимания взаимодействия между иммунной регуляцией и развитием рака и показывает потенциал для разработки стратегии модуляции ТАМ в борьбе с опухолями, но, конечно, требует дальнейших исследований».
Источник:
Ссылка на журнал:
Кай, З., и другие. (2024). Нацеливание на PHGDH обращает вспять иммуносупрессивный фенотип опухолеассоциированных макрофагов посредством передачи сигналов α-кетоглутарата и mTORC1. Клеточная и молекулярная иммунология. doi.org/10.1038/s41423-024-01134-0.
2024-02-27 18:17:00
1709059406
#Исследование #обнаружило #что #метаболическая #контрольная #точка #PHGDH #является #потенциальной #мишенью #для #модуляции #опухолеассоциированных #макрофагов
