Исследование открывает новую мишень для лечения огромного класса вирусов

Исследование Университета Мэриленда, округ Балтимор (UMBC), опубликованное в журнале Nature Communications, показывает, как энтеровирусы, в том числе патогены, вызывающие полиомиелит, энцефалит, миокардит и простуду, инициируют репликацию, захватывая механизмы клетки-хозяина. Под руководством старшего автора Дипака Койралы, доцента кафедры химии и биохимии и недавнего доктора философии. Выпускник Наба Кришна Дас, исследование заполняет пробел в знаниях об этом важном этапе и может проложить путь к новому классу противовирусных препаратов, эффективных против множества вирусов.

«Моя лаборатория была очень заинтересована в том, чтобы понять, как РНК-вирусы производят свои белки внутри клетки и умножают свой геном, чтобы создать больше вирусных частиц», — говорит Койрала. Основываясь на своем открытии важнейшей структуры клеверного листа в вирусной РНК, группа Койралы теперь показала, как она рекрутирует белки для сборки репликационного комплекса.

Энтеровирусы несут небольшой РНК-геном, который должен выполнять двойную функцию: создавать вирусные белки и копировать себя для производства новых вирусов. Компактный вирусный геном в основном кодирует структурные белки, а также несколько белков, которые необходимы для репликации и недоступны в клетке-хозяине.

Одним из них является гибридный белок под названием 3CD. Одна половина (3C) разрезает полную цепочку аминокислот, кодируемых РНК вируса, на отдельные белки. Другая половина (3D) — это РНК-полимераза — фермент, копирующий вирусную РНК. В клетках человека нет ничего подобного этой полимеразе, поэтому вирус должен принести свою собственную.

«Раньше мы определяли структуру только РНК, а другие группы определяли структуру 3C и 3D, но теперь мы уловили структуру РНК и белков вместе, поэтому мы знаем, как они взаимодействуют», — объясняет Койрала. «Мы обнаружили, что именно домен 3C 3CD связывается с РНК в вирусном геноме, а затем привлекает другие компоненты, такие как белок-хозяин PCBP2, для сборки репликационного комплекса».

Этот же комплекс работает и как выключатель: при присоединении 3CD вирус копирует свою РНК; когда он отпускается, можно прочитать РНК и вместо этого создать белки.

Команда Койралы использовала рентгеновскую кристаллографию, чтобы визуализировать взаимодействие между клеверным листом РНК и 3CD. Они дополнили эти наблюдения изотермической титровальной калориметрией (ITC), методом, который количественно определяет силу взаимодействия путем измерения тепла, выделяемого при связывании молекул, и интерферометрией биослоя (BLI), которая отслеживает интерференцию света для измерения продолжительности связывания.

Команда также разрешила спор, показав, что две полные молекулы 3CD (объединяющие две РНК-полимеразы) связываются с РНК бок о бок, а не образуют одну слитую пару, как предполагали исследования другой группы. Зачем нужны два, до сих пор загадка, но теперь картина ясна.

Пожалуй, самое интересное то, что все семь типов энтеровирусов, исследованных в статье, используют очень похожий механизм связывания и структуру РНК «клеверный лист». Степень этой консервации предполагает, что клеверный лист РНК очень важен для репликации, и любые мутации, вероятно, подорвут его. Это означает, что интерфейс РНК и РНК-белок, вероятно, будет стабильным во времени и между энтеровирусами, что делает его еще более многообещающей мишенью для лекарств и открывает дверь к заманчивой перспективе создания «универсального» лекарства, нацеленного на все энтеровирусы.

Лекарства, нарушающие активность 3C и 3D, уже находятся в разработке, но «теперь нам нужно протестировать еще один слой», — говорит Койрала. “Что, если мы нацелимся на РНК или интерфейс РНК-белок, чтобы разорвать взаимодействие? Это еще одна возможность. Теперь, когда у нас есть структуры с высоким разрешением, вы можете точно создавать молекулы лекарств, нацеленные на них”.

“Вирусы такие умные. Весь их геном эквивалентен примерно одной последовательности мРНК у человека, но они очень эффективны”, – говорит Койрала. Его последняя работа демонстрирует, «почему нам необходимо исследовать эту фундаментальную науку – чтобы ее можно было применить к разработке лекарств, нацеленных на патогены, вызывающие так много вредных заболеваний».

Дас Н.К., Патель А., Абдельгани Р., Койрала Д.
Структурные основы рекрутирования 3C и 3CD геномами энтеровирусов во время синтеза РНК с отрицательной цепью.
Нац Коммун. 21 октября 2025 г.;16(1):9293. дои: 10.1038/s41467-025-64376-0