Исследование показало, что метаболит гиппуровой кислоты, полученный из кишечника, «усиливает» иммунное воспаление

Ученые из Института Вистар идентифицировали ранее упускаемый из виду медиатор в реакции организма на опасные для жизни инфекции: гиппуровую кислоту, метаболит, вырабатываемый, когда кишечные бактерии расщепляют полифенолы из ягод, чая и других продуктов растительного происхождения. Исследование показывает, что эта молекула действует как усилитель иммунной системы, усиливая воспалительную защиту организма на ранней стадии инфекции, но повышая ее до смертельного уровня, когда инфекция перерастает в сепсис.

Опубликовано в Отчеты о ячейкахИсследование показывает, что повышенный уровень гиппуровой кислоты коррелирует с повышенной смертностью у пациентов с сепсисом, а также раскрывает молекулярные механизмы, с помощью которых этот метаболит изменяет иммунные реакции. Результаты могут привести к новым подходам к лечению тяжелых инфекций и, возможно, к лечению рака поджелудочной железы.

«Гиппуровая кислота — это метаболит, который исторически считался доброкачественным побочным продуктом метаболизма и поэтому недостаточно изучен», — сказал Рахул С. Шинде, доктор медицинских наук, доктор философии, доцент программы молекулярного и клеточного онкогенеза в Онкологическом центре Эллен и Рональда Каплан в Институте Вистар и старший автор исследования. «В этой статье указывается, что это не просто пассивный побочный продукт. Он обладает биологически активным потенциалом влияния на иммунную систему».

Команда Шинде обнаружила биоактивный потенциал гиппуровой кислоты при проведении метаболомного скрининга на доклинических моделях, инфицированных кишечной палочкой. Они обнаружили, что уровень гиппуровой кислоты упал в 24 раза в течение 48 часов после заражения, что позволяет предположить, что эта молекула играет активную роль в иммунном ответе.

Чтобы понять, что делает гиппуровая кислота, исследователи вводили ее инфицированным доклиническим моделям. Они обнаружили, что метаболит действует как регулятор громкости воспаления, усиливая выработку провоспалительных молекул, таких как IL-12 и IL-6, одновременно подавляя противовоспалительные сигналы.

В совокупности эти результаты позволяют предположить, что соединение, которое когда-то считалось пассивным побочным продуктом метаболизма, может активно подталкивать иммунную систему к опасной чрезмерной реакции. Когда исследователи обследовали пациентов с сепсисом, они обнаружили, что люди с повышенным уровнем гиппуровой кислоты значительно чаще умирают.

Благодаря серии экспериментов с использованием культивируемых иммунных клеток, генетически модифицированных доклинических моделей и передовых методов молекулярного профилирования команда Шинде обнаружила, как гиппуровая кислота усиливает воспаление. Метаболит действует путем усиления иммунного сигнального пути с участием Toll-подобного рецептора (TLR) и белков MyD88, которые действуют как система раннего предупреждения иммунной системы при обнаружении патогенов.

Гиппуровая кислота делает эти детекторы иммунной системы более чувствительными и усиливает фосфорилирование ключевых сигнальных белков, таких как IRAK4 и NF-κB, усиливая воспалительный каскад, как только он начинается. (Примечательно, что действие гиппуровой кислоты требует активации сигнального белка MyD88. В доклинических моделях, где MyD88 отсутствовал, гиппуровая кислота не влияла на воспалительные реакции.)

Исследователи также обнаружили, что, запуская передачу сигналов TLR, гиппуровая кислота заставляет макрофаги производить больше холестерина и реконструировать свой липидный состав — изменения, которые еще больше поддерживают их воспалительное состояние. Когда команда заблокировала синтез холестерина с помощью таких препаратов, как флувастатин, провоспалительный эффект гиппуровой кислоты исчез, продемонстрировав, что липидный обмен является неотъемлемой частью иммуностимулирующей функции метаболита.

«Это цепочка событий», — сказал Шинде. «Гиппуровая кислота действует через путь TLR/MyD88 и стимулирует воспалительный сигнал, воспалительные реакции усиливаются, а затем активируются гены, которые участвуют в ремоделировании липидов в макрофагах, способствуя воспалению».

Хотя эти результаты важны для пациентов с сепсисом, чья выживаемость может улучшиться за счет мониторинга или модуляции уровня гиппуровой кислоты, эти результаты могут иметь еще более широкий потенциал для лечения рака. Лаборатория Шинде специализируется на раке поджелудочной железы, одном из самых смертоносных злокачественных новообразований с пятилетней выживаемостью всего 13%. В солидных опухолях, таких как рак поджелудочной железы, макрофаги часто оказывают иммуносупрессивное действие, создавая защитный экран вокруг раковых клеток, который не позволяет Т-клеткам атаковать их. Шинде и его команда изучают, можно ли перепрограммировать эти макрофаги, чтобы они стали иммуностимулирующими, а не иммуносупрессивными.

«Мы хотим, чтобы они стали иммуностимулирующими, чтобы вместо того, чтобы создавать щит, они запускали Т-клетки в действие, атакуя раковые клетки», — сказал Шинде. «Мою лабораторию особенно интересует, сможем ли мы использовать микробные метаболиты, такие как гиппуровая кислота, для выполнения этой работы. Нам бы хотелось применить естественный подход, позволяющий сбалансировать диету и микробиом у пациентов с раком, чтобы изменить поведение макрофагов».

Команда проводит предварительные исследования на доклинических моделях рака поджелудочной железы и изучает, как гиппуровая кислота влияет на передачу сигналов TLR и метаболизм холестерина в опухолеассоциированных макрофагах. Они также работают над пониманием долгосрочных последствий воздействия гиппуровой кислоты через диету на базовую иммунную функцию.

«Мы хотим понять влияние уровня гиппуровой кислоты на хроническую основу. Если кто-то ест чернику и придерживается диеты, богатой полифенолами, будет ли это полезно в долгосрочной перспективе или нет?» – сказал Шинде. «Эти вещи действительно влияют на состояние здоровья».