Недавнее совместное исследование выявило редкие варианты YKT6 Ген как причина нового неврологического расстройства, характеризующегося задержкой развития наряду с тяжелым прогрессирующим заболеванием печени и потенциальным риском рака печени. Исследование, опубликованное в Генетика в медицинепод руководством доктора Хьюго Беллена, заслуженного профессора Медицинского колледжа Бэйлора и главного исследователя Научно-исследовательского неврологического института Яна и Дэна Дунканов (Duncan NRI) Техасской детской больницы, и доктора Венди Чанг, заведующей отделением педиатрии. в Бостонской детской больнице.
«Известно, что YKT6 Этот ген играет важную роль во многих событиях внутриклеточного везикулярного транспорта в клетках, но это первый случай, когда его связывают с генетически наследственным заболеванием», — сказал доктор Беллен. «Это исследование, в котором использовались образцы пациентов и плодовые мухи, дает надежные экспериментальные данные. фундамент для будущих исследований, чтобы лучше понять это новое заболевание и разработать методы лечения».
Варианты гена YKT6 нарушают развитие мозга, а иногда и функцию печени.
В сотрудничестве с доктором Мифили Ганапати из Медицинского центра Ирвинга Колумбийского университета доктора. Паула Хертель и Давут Пехливан из Техасской детской больницы и доктор Джеймс Лупски из Медицинского колледжа Бэйлора, а также с помощью инструмента GeneMatcher и лаборатории клинической диагностики Baylor Genetics, эта группа исследователей и врачей обнаружила трех не связанных между собой людей с миссенсом (аналогичным орфографическим ошибкам в написании слов). слово) варианты в обоих экземплярах YKT6 ген.
У всех троих наблюдалось раннее начало заболевания (в возрасте от четырех до шести месяцев) с задержкой в развитии. У двух из них был идентичный миссенс-вариант, из-за которого аминокислота тирозин в положении 185 была заменена на цистеин (Tyr185Cys). С другой стороны, у третьего ребенка был вариант, который вызвал такое же изменение аминокислоты, но в другом месте (Tyr64Cys) белка YKT6. Интересно, что помимо задержки развития и неврологических дефектов, наблюдавшихся у всех троих детей, только у двух человек с вариантом Tyr185Cys наблюдалась дисфункция печени и потенциальный риск развития рака печени.
Интересно, что оба человека с вариантом Tyr185Cys принадлежат к сирийским христианам/христианам Святого Фомы из Кералы, Индия, группе, которая в настоящее время насчитывает около 5 миллионов человек по всему миру. Наш анализ генетической линии предполагает, что этот вариант, вероятно, произошел от общего предка до разделения сообщества».
Доктор Мифили Ганапати из Медицинского центра Колумбийского университета в Ирвинге
Варианты гена YKT6 нарушают аутофагию
Чтобы оценить, как YKT6 варианты приводят к наблюдаемым патологиям заболеваний, команда Беллена изучила версию этого гена плодовой мухи, которая очень похожа на свой человеческий аналог.
«Мы обнаружили, что версия этого белка у мух экспрессируется в жировом теле и мозге, которые аналогичны человеческой печени и центральной нервной системе соответственно», — сказал доктор Мэнци Ма, один из первых авторов и научный сотрудник лаборатории Беллена. , сказал. «Более того, штаммы мух с мутациями потери функции в этом гене были летальными».
Кроме того, они заметили, что Ykt6 мутантные мухи, экспрессирующие нормальную версию мух. Ykt6 генные мухи имели среднюю продолжительность жизни. Однако трансгенные мухи, экспрессирующие варианты заболевания у мух, были менее эффективны в восстановлении продолжительности жизни и других симптомов. Пока Ykt6 Мухи-мутанты, экспрессирующие Tyr65Cys (равный Tyr64Cys человека), имели нормальную продолжительность жизни и передвижение, а мухи, экспрессирующие Tyr186Cys (равный Tyr185Cys человека), имели значительно сниженную продолжительность жизни и двигательные дефекты. «Наши результаты показали, что муха Ykt6 Tyr186Cys вызывает более серьезные дефекты, чем Tyr65Cys, — добавил доктор Ма, — предполагая, что соответствующие человеческие YKT6 Tyr185Cys — более серьезный вариант, чем Tyr64Cys».
Чтобы понять, почему эти варианты вели себя по-разному, они углубились в их биологию.
YKT6 принадлежит к семейству белков SNARE, которые регулируют поток белков в различные компартменты клетки. В клетках млекопитающих YKT6 опосредует слияние двух клеточных органелл – аутофагосом и лизосом с образованием аутолизосом – внутри которых «использованные» клеточные белки, липиды и другие молекулы разлагаются и перерабатываются обратно для будущего использования. Этот процесс, называемый аутофагией, имеет решающее значение для правильного функционирования и здоровья клеток.
Команда обнаружила, что потеря мухи Ykt6 привело к аномальному накоплению белков, участвующих в формировании аутофагосом и аутофагических рецепторов груза, что указывает на блокировку пути аутофагии. Дальнейшие исследования показали, что, как и летальность и другие дефекты, Tyr186Cys мух (равный Tyr185Cys человека) менее эффективно устранял симптомы по сравнению с нормальной копией Tyr185Cys человека. Ykt6 ген. Более того, они заметили, что, хотя инициация аутофагии была нормальной, этапы, связанные с расщеплением клеточных отходов, были нарушены в отсутствие Ykt6.
«На основании наших выводов мы рекомендуем YKT6 ген как кандидат для скрининга носителей в сирийской христианской общине Святого Фомы в Керале», — сказал доктор Мифили Ганапати.
«Наша работа предполагает, что у детей с диагнозом YKT6 заболевания печени также необходимо будет обследовать на гепатоцеллюлярную карциному», — сказала доктор Паула Хертель.
«Подводя итог, мы обнаружили YKT6 варианты как причину нового нарушения развития, влияющего на функцию мозга, а в некоторых случаях и на функцию печени, что дает нам ценную информацию о новом генетическом заболевании. Однако потребуются дополнительные исследования с участием большего количества пациентов, чтобы точно понять патогенез и определить потенциальные терапевтические цели для этого состояния», — добавил доктор Беллен.
Источник:
Детская больница Техаса
Ссылка на журнал:
В, М., и другие. (2024). Гомозиготные миссенс-варианты YKT6 приводят к потере функции и связаны с задержкой развития с тяжелым детским заболеванием печени или без него и риском гепатоцеллюлярной карциномы. Генетика в медицине. doi.org/10.1016/j.gim.2024.101125.
2024-04-02 02:45:00
1712026632
#Исследование #показало #что #редкие #варианты #гена #YKT6 #вызывают #новые #неврологические #расстройства
