Исторически упускаемый из виду палочковидный отросток, присутствующий почти на каждом типе клеток в человеческом теле, может, наконец, получить свое научное признание: новое исследование показало, что эти придатки, называемые ресничками, на нейронах в мозге играют ключевую роль в обеспечении специфического сигналы дофаминовых рецепторов принимаются должным образом.
Исследование проводилось на мышах с моделью расстройства, называемого синдромом Барде-Бидля, и относится к одному из пяти белков, регулирующих передачу сигналов дофамина, называемому дофаминовым рецептором 1. В определенных областях мозга этот рецептор можно рассматривать как «напряжение». «переключатель, который инициирует мотивированное поведение — практически любое поведение, связанное с преследованием цели.
Исследование показало, что если рецептор либо застревает на ресничках, либо никогда не имеет возможности локализоваться в этих клеточных «антеннах», сообщения, сообщающие телу о движении, уменьшаются.
«Есть что-то в том, что дофаминовому рецептору 1 необходимо добраться до нейронных ресничек и от них, что необходимо для правильной передачи сигналов», — сказал ведущий автор Кирк Микитин, доцент кафедры биологической химии и фармакологии в Медицинском колледже Университета штата Огайо. «Это первая демонстрация того, что реснички важны для передачи сигналов дофаминового рецептора 1».
Исследование опубликовано в Журнал неврологии.
Синдром Барде-Бидля (BBS) является частью класса заболеваний человека, называемых цилиопатиями, вызванных дисфункцией ресничек на ряде типов клеток, и характеризуется множественными дефектами системы органов, слепотой взрослых, ожирением и умственной отсталостью.
Хотя синдром включает дисфункцию ресничек по всему телу, лаборатория Микитина изучает нервный компонент BBS, чтобы определить роль первичных ресничек в мозге. Первичные реснички представляют собой отдельные придатки, выступающие из тела каждой нейронной клетки. Хотя им не уделяется много внимания, некоторые функции ресничек хорошо известны: первичные реснички в обонятельной системе дают людям обоняние, а внешние сегменты фоторецепторов, которые представляют собой видоизмененные первичные реснички, позволяют нам видеть.
«Эти придатки присутствуют почти на всех типах клеток человеческого тела и повсеместно распространены по всему мозгу», — сказал он. «Интересно, что мы только сейчас начинаем понимать, какова их роль».
Mykytyn ранее обнаружил, что делеция белков BBS в мышиных моделях синдрома Bardet-Biedl препятствует перемещению специфических типов рецепторов к первичным ресничкам и от них. Последствия могут быть далеко идущими: эти рецепторы, связанные с G-белком, как группа представляют собой самое большое семейство рецепторов клеточной поверхности у млекопитающих и наиболее распространенное семейство белков, на которые воздействуют лекарства.
«Мы хотели исследовать, к каким последствиям может привести нарушение переноса определенного рецептора, связанного с G-белком, в реснички и из них», — сказал он.
Дофаминовый рецептор 1 является одним из таких рецепторов.
В этой работе исследователи создали мышей, чьи нейроны, экспрессирующие дофаминовый рецептор 1, либо не имели белка BBS, либо механизмов, необходимых для развития ресничек. Как и ожидалось, отсутствующий белок BBS вызывал накопление рецептора на ресничках этих нейронов, и, что удивительно, мыши страдали ожирением. Команда также обнаружила, что у мышей, у которых отсутствовали реснички, то есть у рецептора не было возможности делать то, что он делает с ресничками, был тот же результат: интересно, что мыши не страдали ожирением из-за переедания — напротив, ожирение было связано со значительным снижением в деятельности. Они вели сидячий образ жизни и растолстели. Для сравнения, контрольные мыши вели себя нормально и не прибавляли в весе.
«Эта тенденция меньше двигаться и страдать ожирением согласуется со снижением передачи сигналов дофаминового рецептора 1», — сказал Микитин. «Полосатое тело, область мозга, где расположены эти нейроны, известно, участвует в мотивированном поведении и движении.
«Мы знали, что животные с BBS страдают ожирением, и оказалось, что это происходит из-за переедания. Но здесь мы обнаружили, что, когда мы разрушали белки BBS только в нейронах, экспрессирующих дофаминовый рецептор 1, мыши страдали ожирением не из-за переедания, а потому, что у них было значительное снижение мотивированного поведения», — сказал он. «Сигнал «вперед» не такой высокий, как должен быть, и вы получаете этих мышей, которые не так много двигаются».
Лаборатория электрофизиологии соведущего автора Кэндис Асквит, доцента нейробиологии в штате Огайо, определила, что эти нейроны сохранили свою возбудимость — еще одно доказательство того, что ослабление передачи сигналов рецепторов не вызывает явного повреждения нейронных цепей, вызывая поведенческие результаты у мышей.
«Идея о том, что реснички являются новыми мишенями для модификации дофамин-зависимой нейронной сигнализации и мотивированного поведения, чрезвычайно интересна», — сказал Асквит.
Помимо предоставления потенциального объяснения ожирения при синдроме Барде-Бидля, результаты показывают, что первичные реснички в мозге играют важную роль в правильной передаче сигналов в дофаминергической системе, которая помогает регулировать двигательный контроль, мотивацию, вознаграждение и когнитивные функции. По словам Микитина, дальнейшее изучение связи между ресничками и передачей сигналов рецепторами может способствовать разработке лекарств от цилиопатии и некоторых неврологических расстройств.
