Исследование раскрывает новый путь лечения глиом высокой степени злокачественности у детей, несущих генетическую мутацию

Исследователи из Онкологический центр Рогеля Мичиганского университета определил новый подход к лечению агрессивного типа рака мозга у детей с использованием методов лечения, уже одобренных для лечения рака.

«Наши результаты имеют немедленный трансляционный потенциал, что очень интересно», — сказала старший автор исследования Мария Кастро, доктор философии, университетский профессор нейрохирургии RC Schneider и профессор клеточной биологии и биологии развития в Мичиганской медицине.

Команда разработала мышиную модель детской глиомы с мутацией гистонов под названием H3.3-G34. Мутация наблюдается примерно у половины детей с раком головного мозга. Модель на мышах позволила исследователям изучить биологию опухоли при наличии функциональной иммунной системы, открыв многообещающие перспективы долгосрочного выживания.

Опухоли с мутацией H3.3 имеют дефект в том, как они восстанавливают ДНК. Это означает, что опухоли лучше реагируют на лучевую терапию, которая работает за счет повреждения ДНК. В сочетании с хирургическим вмешательством лучевая терапия была стандартной терапией детской глиомы высокой степени злокачественности.

Открытие также предполагает синергизм эффекта за счет сочетания излучения с низкомолекулярным ингибитором, который еще больше ослабляет реакцию на повреждение ДНК. Они проверили это как на культурах клеток человека, так и на мышах, используя памипариб, ингибитор PARP, который, как было показано, преодолевает гематоэнцефалический барьер.

«Если мы объединим небольшие молекулы, которые ингибируют репарацию ДНК, с лучевой терапией, облучение станет намного более эффективным. Мы увидели, что этот подход не только улучшил медианную выживаемость мышей, но и дал нам выживших в течение длительного времени», — сказал Сантьяго Хаазе, доктор философии. ., научный сотрудник лаборатории Кастро-Левенштейна. Хаазе является первым автором статьи, опубликованной в Журнал клинических исследований.

Более того, когда исследователи ввели другую опухоль мышам, которые получили комбинированное лечение и выжили в течение длительного времени, 80% мышей смогли избавиться от новой опухоли без какого-либо дополнительного лечения. Это предполагает иммунную память, которая может оказаться решающей в предотвращении рецидива рака.

Это очень важно. Эта конкретная опухоль часто может быть удалена хирургическим путем. Но примерно через год опухоль возвращается – и это убивает пациента. Комбинируя радиацию с небольшой молекулой, которая ингибирует репарацию ДНК, мы не только устраняем первичную опухоль, но и привлекаем иммунологическую память для защиты этих животных от рецидива опухоли. Это важное соображение.“

Мария Кастро, доктор философии, коллегиальный профессор нейрохирургии RC Schneider и профессор клеточной биологии и биологии развития в Мичиганской медицине

Предыдущее клиническое испытание тестировало другой ингибитор PARP при глиоме высокой степени злокачественности у детей, но оно было остановлено из-за плохого ответа. Исследователи изучили используемый ингибитор, велипариб, и обнаружили, что он не так эффективен, как памипариб, в преодолении гематоэнцефалического барьера. Кроме того, он был не так эффективен в уничтожении опухолевых клеток. При тестировании на животной модели в сочетании с радиацией это не давало преимуществ для выживания. В исследовании также не отбирались пациенты на основе генетических мутаций.

«Это прекрасный пример того, как может работать точная медицина. Когда мы можем провести молекулярное профилирование опухолей, это может показать нам, какую терапию применять в отношении мутаций, которые таят в себе опухолевые клетки. Один размер не подходит всем». сказал Педро Ловенштейн, доктор медицинских наук, профессор нейрохирургии Ричарда С. Шнайдера и профессор клеточной биологии и биологии развития в Мичиганской медицине.

Сделав еще один шаг вперед, исследователи также обнаружили фрагменты ДНК за пределами клеточного ядра в цитоплазме — необычное явление, которое предполагает вирусную инфекцию или повреждение клеток. Преследуя это, они обнаружили, что ДНК в цитоплазме стимулирует путь под названием STING, который действует как сигнал тревоги для иммунной системы, сигнализируя о том, что что-то не так.

«Путь STING был активирован в этих опухолевых клетках, что предполагает еще один новый терапевтический подход, с помощью которого мы можем лечить эти опухоли, который блокирует путь STING», — сказал Кастро.

Сочетание агониста STING с облучением привело к долговременному выживанию и иммунологической памяти у 60% обработанных мышей.

Мутация H3.3 обычно проверяется у детей, больных раком. Кроме того, все протестированные методы лечения уже одобрены FDA. В настоящее время исследователи работают над переводом своих результатов в два клинических испытания: одно для тестирования памипариба с облучением, а другое с использованием агониста STING с облучением.