Белок STAT5 долгое время был привлекательной мишенью для борьбы с раком, но после десятилетий исследований он был отнесен к категории «не поддающихся лечению». Теперь исследователи Центра рака Рогеля Мичиганского университета добились успеха с новым подходом.
Используя функцию удаления клеточного мусора, исследователи обнаружили, что могут устранить STAT5 из клеточных культур и мышей, заложив основу для потенциальной разработки в качестве средства для лечения рака.
STAT5 играет ключевую роль в развитии и прогрессировании некоторых видов рака крови. Но попытки идентифицировать низкомолекулярный ингибитор, блокирующий STAT5, не увенчались успехом. Предыдущие исследования показали, что сложно разработать лекарство для связывания STAT5 с высокой аффинностью, мерой того, насколько хорошо они сочетаются друг с другом. Даже когда было обнаружено, что соединение связывается с белком, оно может не попасть в клетку и ткань. Также трудно найти соединение, которое ингибирует только STAT5, не влияя ни на один из других белков STAT.
У Шаомэн Вана, доктора философии, профессора медицины Warner-Lambert/Parke-Davis и профессора медицины, фармакологии и медицинской химии в Мичиганском университете, была другая идея.
Его лаборатория работает над новым подходом к разработке лекарств, направленным на расщепление белка. Это естественная функция клеток, направленная на избавление от нежелательного белка. Думайте об этом как об утилизации мусора: когда белок больше не нужен для поддержания здоровья тела, этот механизм удаляет нежелательный или поврежденный белок из клетки.
Используя этот подход, лаборатория Вана идентифицировала расщепитель белка, AK-2292, который нацеливается и удаляет STAT5. Соединение обладало высокой специфичностью к STAT5 и не влияло на другие белки STAT. Он эффективно поглощался как клеточными линиями, так и мышиными моделями, и было обнаружено, что он останавливает рост клеток в клеточных линиях хронического миелоидного лейкоза человека (ХМЛ) и вызывает регрессию опухоли в мышиных моделях ХМЛ. Результаты опубликованы в Nature Chemical Biology.
Расщепитель белка работает, удаляя белки STAT5 из опухолевых клеток и тканей, в отличие от низкомолекулярных ингибиторов, которые традиционно предназначены для связывания с белком и нарушения его функции.
«Мы преодолели некоторые из основных проблем, которые мешали ученым нацеливаться на STAT5», — сказал Ван. «Люди работали в этой области в течение последних 20 лет, и ни одна малая молекула, нацеленная на STAT5, не проходит клиническую разработку. Это исследование показывает нам, что STAT5 может быть нацелен на деградацию белка. Это новое, захватывающее направление для разработки потенциальных молекула лекарственного средства, нацеленная на STAT5, для лечения рака, в котором этот белок играет главную роль.
«Это соединение дает нам очень прочную основу для дальнейшей оптимизации, чтобы определить соединение, которое мы в конечном итоге сможем продвинуть в клиническую разработку», — добавил Ван.
Лаборатория Ванга занимается исследованием белковых разрушителей в течение нескольких лет и имеет ряд разрушителей в продвинутых доклинических исследованиях, которые, как они надеются, приведут к клиническим испытаниям для лечения рака у людей.
Канешиге А., Бай Л., Ван М., Макихерн Д., Мигер Дж.Л., Сюй Р., Ван И, Цзян В., Метвалли Х., Кирххофф П.Д., Чжао Л., Цзян Х., Ван М., Вэнь Б., Сун Д., Стаки Дж.А., Ван С. .
Селективный низкомолекулярный деструктор STAT5 PROTAC, способный добиться регрессии опухоли in vivo.
Nat Chem Biol. 2 февраля 2023 г. doi: 10.1038/s41589-022-01248-4
