Исследователи открывают новый путь борьбы с вирусами и раком с помощью ингибиторов геликазы

Хеликазы – это ферменты, раскручивающие ДНК и РНК. Они играют центральную роль в клеточной жизни, участвуют в ряде случаев рака и инфекций; и, увы, на них чрезвычайно сложно воздействовать лекарствами.

Теперь новые исследования предоставляют мощную платформу для разработки ковалентных ингибиторов, адаптированных к целевым хеликазам. Статья, опубликованная в Журнал Американского химического обществаописывает, как исследователи использовали эту новую инновационную платформу для разработки молекул, которые нацелены на геликазы, вызывающие COVID и некоторые виды рака.

«Самых структурных и биохимических данных высокого разрешения недостаточно для обнаружения сайтов, пригодных для введения лекарств, в конформационно-динамических ферментах, таких как хеликазы. Наш подход может идентифицировать эти сайты, а также обеспечить химические отправные точки для разработки лекарств, нацеленных на хеликазы».

Тарун Капур, Университет Рокфеллера

Механические трудности

Сложные молекулярные машины, которые пересекают нити ДНК и РНК, хеликазы должны запустить процесс распутывания, который подготавливает генетическую информацию для таких процессов, как репликация или транскрипция. Но когда геликазы выходят из строя, они могут способствовать росту некоторых видов рака. В то же время хеликазы также имеют решающее значение для репликации вируса и пролиферации бактерий. Отсюда следует, что различные препараты, воздействующие на эти ферменты, могут лечить определенные виды рака или останавливать инфекции.

«Геликазы сейчас являются очень горячей мишенью», — говорит ведущий автор Джаред Рэмси, аспирант лаборатории Капура. «Препараты, ингибирующие геликазы, представляют большой интерес для научного сообщества и могут быть использованы в качестве новых и эффективных методов лечения».

Ингибиторы геликазы, однако, трудно найти. Испытывая тысячи малых молекул, фармацевтические компании время от времени находили способы остановить ту или иную хеликазу, но такие случаи оказывались редкими. «То же самое было и в нашей лаборатории», — говорит Рэмси. «Мы не смогли идентифицировать ингибиторы геликазы, используя типичные подходы, такие как высокопроизводительный скрининг».

Рэмси, Капур и их коллеги задавались вопросом, можно ли использовать электрофильные небольшие молекулы для обнаружения слабых мест в геликазе, незаметно подталкивая фермент к потенциальным участкам связывания, чувствительным к лекарствам. Центральное место в этой идее занимает концепция ковалентности, согласно которой кандидаты-ингибиторы необратимо связывают мишень геликазы, возможно, избегая осложнений, связанных с динамической и текучей природой этих ферментов. С этой целью команда выбрала две безобидные молекулы и направила так называемые разведывательные фрагменты на геликазу SARS-CoV-2.

Как только они нашли вероятные места связывания на геликазе, они повысили разведчиков до солдат. «Нам просто нужно было взять минимально проработанную электрофильную молекулу, определить, где она связывается с помощью масс-спектрометрии, а затем использовать медицинскую химию, чтобы модифицировать ее и проверить несколько версий, чтобы получить мощный, специфический ингибитор», — говорит Рэмси.

Команда также продемонстрировала, что фрагменты-скауты могут быть настроены на выключение двух специфических геликаз, BLM и WRN, которые участвуют в синдроме Блума и синдроме Вернера соответственно, а также в ряде видов рака. Хотя не ожидается, что опубликованные результаты будут немедленно использованы в лекарствах для лечения COVID или рака, они послужат ценной отправной точкой для разработчиков лекарств для создания индивидуальных мишеней для геликазы.

«Наши результаты показывают, как разработанная нами платформа может ускорить работу в других лабораториях», — говорит Рэмси. «Мы применяем фундаментальный научный подход, и благодаря этому обнаруживается много полезных открытий. Это решает сложную проблему и дает нам надежную основу для старта».

Источник:

Университет Рокфеллера

Ссылка на журнал:

Рэмси, Джей Джей, и другие. (2023). Использование функционального подхода на основе «скаутского фрагмента» для разработки аллостерических ковалентных ингибиторов конформационно-динамических геликазных механоферментов. Журнал Американского химического общества. doi.org/10.1021/jacs.3c10581.

2024-03-09 07:35:00


1709970651
#Исследователи #открывают #новый #путь #борьбы #вирусами #раком #помощью #ингибиторов #геликазы