Отслеживая материнское и отцовское наследование без родительской ДНК, ученые нанесли на карту десятки родительских генетических эффектов, раскрывая то, как один и тот же вариант может стимулировать или защищать от болезней в зависимости от того, от которого это происходит родитель.
Изучать: Воздействие на родитель на сложные признаки у 236 781 особейПолем Кредит изображения: ISAK55 / ShutterStock
В недавнем исследовании, опубликованном в журнале ПриродаМеждународная команда исследователей разработала новый подход к выводу родителей-аоригин (POFO) аллелей без родительских геномов.
Исследования ассоциаций по всему геному идентифицируют аддитивные генетические эффекты, предполагая, что фенотипический эффект зависит от количества копий данного аллеля, независимо от их родительского происхождения. Тем не менее, некоторые варианты последовательности могут проявлять различные фенотипические эффекты, основываясь на том, являются ли они унаследованы по отцовски или матерински, явление, известное как эффекты POFO (POES).
POES традиционно связаны с геномным импринтинг, в котором экспрессируется только один родительский ген на основе его происхождения. Считается, что они возникают из -за родительского конфликта в отношении распределения ресурсов для потомства, что приводит к противоположным родительским влияниям. Несмотря на их значение, POES не зарегистрированы в сложных признаках из -за отсутствия родительских геномов.
Исследование и результаты
В настоящем исследовании исследователи разработали многоэтапный подход, чтобы вывести пополы аллелей в крупномасштабных биобанках без родительских геномов. Они использовали оценки парных родственников для выявления связанных людей (Parent-Offspring Duos, Trios и братьев и сестер) в когорте Соединенного Королевства (UKB). Для более отдаленных родственников (до четвертой степени) они были сгруппированы в две родительские стороны, не различаясь между матери и отцовской.
Эти семейные группы были названы суррогатными родителями. Когорта валидации была создана с 2141 человеком, у которых были фактические родительские геномы. Информация об идентичности по смену использовалась от суррогатных родителей для межхромосомного фазирования для идентификации вариантов наборов, совместно проникающих в хромосомы и внутри и внутри. Митохондриальная ДНК (мтДНК) и хромосома x хромосомы были исследованы для людей с суррогатными родителями с суррогатными родителями второй и четвертой степени.
Для пар сестрами были выведены положения кроссовера, и POFO было вероятностно назначено с использованием пола-специфических карт рекомбинации. В целом, оценки POFO были получены для 286 666 человек. Оценки с высокой достоверностью (вероятность POFO ≥0,99) были получены для более чем 40% людей, причем 94% согласованно в трех предикторах (кроссоверы, мтДНК и х хромосома).
Дальнейшие анализы были ограничены 109 385 белыми британскими людьми. Общая точность вывода POFO, оцениваемая с использованием когорты валидации, составила 97,94%, причем более 80% людей превышают 99% точности. Затем команда использовала результирующие данные, разрешенные POFO, для проведения специфичных для POPO-ассоциаций на 59 сложных признаках и более 14 000 локусов количественных признаков белка (PQTL).
Команда использовала многоцелевой подход, чтобы раскрыть новые предполагаемые ассоциации. Они сосредоточились на импринтированных областях (в окне 500 т.п.н. из известных импринтированных генов), которые с большей вероятностью демонстрируют POE. Затем они сосредоточились на регионах с аддитивной ассоциацией с исследованной чертой (аддитивно связанные регионы). Наконец, POE были отсканированы по всему геному без предварительных предположений. В пределах отпечатанных регионов было обнаружено 11 значительных поэтов и 16 наводящих в наводящие на мысль POE.
Кроме того, было статистически значимое обогащение POES в чертах роста и метаболизма по сравнению с другими категориями признаков (OR = 5,35, P = 0,018). Более одной трети этих поэтов продемонстрировали биполярные эффекты (противоположные родительские влияния), где аллели унаследовали от одного родителя, повышали значения признаков, но уменьшали их, когда унаследовали от другого родителя.
Биполярный эффект RS62471721 был обнаружен на уровнях триглицеридов в импринтированной области 7Q32,2. Два дополнительных варианта демонстрировали наводящие биполярные поэты на половом гормоне-связывающем глобулиновом и высоком уровне холестерина липопротеина. Кроме того, три независимых POE были идентифицированы в импринтированной области H19/IGF2, влияющей на высоту стоя. Новая ассоциация включала в себя аллель от отцовства RS576603.
Этот вариант представляет собой известную QTL экспрессии для патернально экспрессируемого инсулиноподобного фактора роста 2 (IGF2) и сплайсинга QTL для гена H19, экспрессируемого матерински. Кроме того, исследователи идентифицировали значительные биполярные поэты одного варианта (RS10838787) в локусе 11P15,5 на диабете 2 типа (T2D) – усовершенствовали ранее сообщаемую, но нереплицированную ассоциацию – где аллель по отцовской линии увеличил риск T2D на ~ 25% по сравнению с материнской наследственностью, в то время как Mathnal All -All.
В том же локусе был обнаружен биполярный POE RS10838787 на гликированном гемоглобине и наводящий на размышления биполярный POE RS4417225 на глюкозе с мужским эффектом. Кроме того, шесть значимых POE были обнаружены в аддитивно связанных регионах. Два поэта были новыми ассоциациями, с аллелем RS2293607 C, более сильно уменьшающим длину теломер, когда у нас унаследовано отцовство (демонстрация «асимметричного полярного рисунка», где оба родительского аллеля сокращают теломеры, но отцовское наследство оказывает более мощное эффект), в то время как RS11100479 TLAMERE -Allle -Allle -Allle -Allle -Allle -allele на потом.
A, Heatmap, суммирующая дифференциальное значение p для всех значимых POE, выявленных в этом исследовании, рассчитанное с использованием Regenie (двусторонний тест). Столбцы соответствуют генетическим вариантам, упорядоченным генетическим положением, и аннотированные генами и диапазонами хромосом, тогда как ряды представляют фенотипы. Интенсивность цвета представляет величину дифференциального значения p, с более темными оттенками, указывающими более сильные дифференциальные эффекты. Клетки с черными прямоугольниками указывают на значительные поэты, идентифицированные в этой паре SNP -Trait. Тепловая карта неравновесного сцепления (LD) (вверху) показывает неравновесную связь (R2) между вариантами. B, рассеянный сюжет, иллюстрирующий родительские Z-оценки для всех значимых POE, выявленных в этом исследовании. Каждая точка представляет собой значительный POE, окрашенный и сформированный фенотипом. Пунктирная красная линия представляет собой линию равенства, а пунктирные белые линии представляют нулевые значения для отцовских и материнских Z-показателей соответственно. Области заполнены в соответствии с классификацией POE. Намеченные точки соответствуют поэтам, классифицированным как отцовские или материнские эффекты. Некабеленные точки соответствуют биполярным поэтам.
Кроме того, команда проверила, показывают ли локусы с POES на чертах, связанных с ожирением и взрослой ростом, на этих чертах в раннем возрасте. С этой целью они использовали данные о детстве в UKB и продольный индекс массы тела (ИМТ) и данные о росте, собранные в 11 временных точках до 8 лет в норвежском исследовании матери, отца и детей (MOBA). Два локуса роста взрослых (576603 и RS77708343) имели значительные POE о сравнительном размере высоты в 10 лет в UKB.
Биполярный POE RS77708343 также продемонстрировал ассоциации с ростом младенца во всех моментах времени в MOBA. Эти эффекты отражали те, которые наблюдались во взрослом возрасте, что позволяет предположить, что POE влияют на ранние траектории роста от младенчества. Кроме того, RS6467315 показали POE на BMI младенца в семь временных точек в MOBA. Материнский аллель G RS6467315 был связан с более высоким ИМТ в младенчестве и более низкой окружности бедра и ИМТ во взрослом возрасте – эффект изменения, наблюдаемый по всему развитию. Критически, эти эффекты не были связаны с влиянием материнского выращивания при анализе невозможных аллелей.
Четыре значительных PQTL были идентифицированы из более чем 14 000 известных PQTL. POEs at carboxypeptidase A4 (CPA4) – where the lead POE variant differed from the top additive pQTL – and delta-like non-canonical notch ligand 1 (DLK1) aligned with their known imprinting, whereas POEs at period circadian regulator 3 (PER3) and ADAM metallopeptidase domain 23 (ADAM23) exhibited paternal-specific effects, suggesting potential incomplete or Контексту-зависимый импринтинг за пределами установленных регионов.
Наконец, чтобы воспроизвести POES, аналогичный многоэтапный подход был применен к эстонской группе биобанка из 85 050 человек. Используя как прямые варианты, так и неравновесные прокси -прокси сцепления, 10 из 14 ассоциаций (87% проверяемых POE) были успешно воспроизведены в когортах.
Выводы
В целом, в исследовании был представлен новый подход к выводу о гаплотипах и обнаруженных 34 POE, включая 19 биполярных эффектов. Включая мтДНК, вывод был распространен на женщин, увеличивая размер выборки и обеспечивая анализ специфического пола. Анализ импринтированных областей идентифицировал несколько биполярных поэтов, обеспечивающих убедительную поддержку гипотезы о родительском конфликте. В целом, результаты показывают широкий вклад POES в генетическую архитектуру сложных признаков, хотя с важными предостережениями: точность зависит от структуры связанной с когорты, и подход не может различать геномные импринтинг и влияния родительского окружающей среды.
2025-08-08 01:15:00
1754623981
#Исследователи #раскрывают #десятки #признаков #движимых #материнскими #отцовскими #генами
Читайте также
