Как клетки из здоровых превращаются в распространителей фиброза

Новое исследование изучает, как клетки коллективно переходят из здорового состояния в болезненное.

Клетки преобразуют механические силы в сигналы, которые влияют на физиологические процессы, такие как упражнения, укрепляющие кости.

Исследовательская группа из Вашингтонского университета в Сент-Луисе и Университета Цинхуа в Пекине обнаружила, что биологические ткани также могут подвергаться резким фазовым переходам или коллективным сдвигам, при которых клетки, заживляющие раны, могут переключаться из неупорядоченного, здорового состояния в высокоскоординированные болезненные состояния, например, когда вода внезапно замерзает в лед.

Это открытие в Труды Национальной академии наук показывает, почему фиброзные заболевания часто прогрессируют скачкообразно, а не постепенно, и указывает на новые терапевтические стратегии, нацеленные на физические свойства тканей, а не только на клеточную биохимию.

Команда использовала компьютерное моделирование, чтобы выявить механический «переломный момент», который определяет, могут ли клетки коллективно координироваться для распространения болезни, называемой фиброзом, чрезмерным рубцеванием, которое лежит в основе отказа практически любого органа, особенно при заболеваниях печени, легких, почек и сердца.

«Мы показали, что это не постепенный процесс», — объяснил Гай М. Генин, со-старший автор и профессор машиностроения в Инженерной школе МакКелви при Вашингтонском университете.

“Существует резкая точка перехода. Когда клетки находятся в пределах критического расстояния, которое зависит от того, как деформируется их матрикс, они могут “общаться” друг с другом механически через матрикс. Выше него они эффективно изолированы, а ниже – сильно взаимодействуют друг с другом. Такое поведение включения-выключения – это то, что мы наблюдаем при прогрессировании фиброза: периоды стабильности, за которыми следует быстрое рубцевание”.

Фазовые переходы знакомы физике: вода замерзает в лед при температуре 0°С, а железо становится ферромагнитным при температуре ниже 770°С. Новое исследование показывает, что живые ткани ведут себя аналогично. Когда клетки расположены в ткани далеко друг от друга, они действуют независимо, но когда плотность клеток пересекает критический порог — несколько сотен микрометров друг от друга — они начинают механически взаимодействовать и действовать согласованно, резко уплотняя и укрепляя ткань.

Исследование показывает, почему происходит этот фазовый переход: волокнистые сети, такие как коллаген, обеспечивают механическую связь на большие расстояния, чего не могут сделать однородные эластичные материалы.

«Если поместить клетки в резину, они едва смогут ощущать своих соседей, даже если будут находиться близко друг к другу», — говорит Сянцзюнь Пэн, первый автор и научный сотрудник Шуйму в Университете Цинхуа. «Но волокна коллагена могут рекрутироваться и выравниваться под действием клеточных сил, создавая жесткие «полосы натяжения», которые действуют как механические коммуникационные магистрали, передавая сигналы на гораздо большие расстояния».

Критическим фактором является то, что исследователи называют «критическим коэффициентом растяжения», то есть насколько коллаген должен быть растянут, прежде чем отдельные волокна выровняются и затвердеют. Это свойство определяется сшивкой коллагена, которая увеличивается с возрастом и зависит от таких факторов, как диета, конечные продукты гликирования и метаболические заболевания, такие как диабет.

Результаты показывают компромисс в отношении фиброза. С одной стороны, усиление перекрестных связей в результате старения или болезни делает клетки более активными, активизируя их сократительный аппарат. С другой стороны, это же сшивание уменьшает расстояние, на которое механические сигналы могут проходить через ткань.

«Это создает критический порог», — говорит Эллиот Элсон, почетный профессор биохимии и молекулярной биофизики и состарший автор. “При раннем фиброзе у вас могут быть умеренно активированные клетки, которые все еще могут общаться на большие расстояния, позволяя болезни распространяться. По мере увеличения перекрестных связей диапазон связи сужается, но к тому времени клетки упаковываются достаточно плотно из-за пролиферации, что они уже находятся в пределах критического порога расстояния”.

Концепция фазового перехода предлагает причины, по которым многие антифиброзные методы лечения, направленные на общую жесткость тканей, показали ограниченный успех в клинических испытаниях.

«Попытка смягчить фиброзную ткань звучит логично, но наша модель показывает, что она более тонкая», — говорит Генин. “Вам необходимо разрушить сами механические коммуникационные сети, либо не позволяя клеткам сближаться достаточно близко для координации, либо изменяя свойства волокон, чтобы полосы натяжения не могли образовываться. Терапия, которая просто уменьшает жесткость, может упустить это”.

Результаты указывают на несколько потенциальных точек вмешательства, таких как уменьшение сшивки коллагена и нарушение выравнивания волокон.

«Что интересно, так это то, что эти подходы фундаментально отличаются от нынешних медикаментозных методов лечения», — говорит со-старший автор Си-Цяо Фэн, профессор механики в Университете Цинхуа. «Мы говорим о манипулировании физической микросредой, чего можно достичь с помощью диетических вмешательств для уменьшения гликирования или с помощью биоматериалов, которые нарушают механическую передачу сигналов».

Исследование также имеет значение для понимания того, почему фиброзные заболевания становятся более распространенными с возрастом. Естественная сшивка коллагена увеличивается на протяжении всей жизни, постепенно изменяя критический коэффициент растяжения и сдвигая ткани ближе к порогу фазового перехода.

«Думайте об этом как о том, что с возрастом ткани приближаются к переломному моменту, поскольку волокна матрикса накапливают поперечные связи», — говорит Пэн. «При накоплении перекрестных связей в течение жизни даже меньшее возмущение, такое как травма или инфекция, может подтолкнуть ткань к скоординированному фиброзному поведению».

«Понимая физику этих переломных моментов, мы можем начать думать о методах лечения, которые работают с механическими системами организма, а не борются с ними», — говорит Генин. «Это открывает совершенно новые терапевтические возможности».

Исследование частично поддерживалось Программой Human Frontier Science и Китайским фондом естественных наук.

Источник: Вашингтонский университет в Сент-Луисе