Как моноклональные антитела проиграли борьбу с новыми вариантами COVID

Моноклональные антитела когда-то были звездой амбулаторного лечения COVID-19. Поскольку они сначала стал доступен в 2020 году – еще до первых вакцин – более 3,5 миллиона инфузий белков, выращенных на заводе, были даны пациентам в США, чтобы снизить риск госпитализации.

Но один за другим различные моноклональные препараты теряли свою эффективность против новых вариантов коронавируса. Популярность противовирусных таблеток Paxlovid в начале этого года еще больше снизила их привлекательность.

Теперь новый волна подвариантов омикрон это лучший еще в уклонении нынешняя защита иммунной системы взяла верх в США. Ожидается, что они выведут из строя бебтеловимаб, последнее лечение моноклональными антителами, противодействующее коронавирусу. Вскоре он присоединится к бамланивимабу, казиривимабу, сотровимабу и другим на кладбище моноклональных препаратов, которые когда-то были нацелены на прошлые штаммы COVID, пока их не вытеснили варианты, избежавшие их защиты.

«У моноклонов был свой день, как у Model T или биплана», — говорит Карл Диффенбахдиректор отдела СПИДа в Национальном институте здравоохранения и руководитель Национального института здравоохранения. Противовирусная программа для пандемий“Теперь пора двигаться дальше.”

Не все полностью согласны. Некоторые врачи говорят, что моноклональные препараты все еще полезны для лечения уязвимых групп населения.

«Есть пациенты с тяжелым иммунодефицитом, у которых вряд ли разовьется иммунный ответ на вирус, даже если вы лечите их противовирусными препаратами», — говорит доктор. Раймунд Разумный, специалист по инфекционным заболеваниям в отделении трансплантации клиники Майо. «Это группа, которая больше всего пострадает от отсутствия терапии на основе антител».

Более того, в настоящее время проводятся новые исследования по разработке новых типов моноклональных антител, которые могли бы противостоять даже новым вариантам.

Как работают моноклональные препараты и с чем они сталкиваются

Лечение моноклональными антителами всегда имело одну большую слабость — их легко перехитрить новыми штаммами COVID. Это недостаток, который встроен в то, как они работают.

Моноклональные антитела — это выращенные в лаборатории белки, которые дополняют иммунную систему вашего организма, которая у большинства людей естественным образом вырабатывает антитела для постоянного поиска возможных угроз.

«Вы, я и каждый человек, у которого есть функционирующая иммунная система, ходят с, вероятно, триллионами совершенно разных молекул антител, просто циркулирующих в нашей крови», — говорит Дерек Лоу, химик и блоггер журнала. Наука«У каждого из нас их совершенно разный набор. Их больше, чем звезд на небе».

Крошечные Y-образные белки прячутся в крови в низких концентрациях, «ожидая и ожидая, пока они случайно не наткнутся на что-то, к чему они действительно хорошо прилипают, и они, по сути, найдут свою вторую половинку», — объясняет Лоу. Эта «родственная душа» является антигеном — чужеродным веществом, попавшим в кровоток, подобно бактериальному белку, вирусу или пыльцевому зерну.

Как только моноклональное антитело находит свою половинку — в случае с COVID, определенную часть на кончике вируса SARS-CoV-2 — оно связывается с поверхностью антигена. Затем он посылает сигналы иммунной системе: «Эй, у меня есть живой», — говорит Лоу.

Самые мощные антитела могут остановить вирус, просто связавшись с ним. Например, «если у вас есть антитело, которое прилипает к кончику шипового белка на рабочем конце вируса — сам факт того, что оно плотно прилипает к нему, означает, что вирус не может заразить клетку», — говорит Лоу.

Спайковый белок был мишенью всех методов лечения моноклональными антителами, которые до сих пор применялись против вируса. Но это была непостоянная родственная душа, меняющаяся с новыми вариантами, оставляющая моноклональные антитела дрейфующими в кровотоке, которым некуда привязываться.

Компании перестали выводить эти моноклональные препараты на рынок. Федеральное правительство перестало обещать покупать их в больших количествах, что сделало эту ставку более рискованной для компаний.

«Антитела существуют, но ни у кого нет 200 миллионов долларов на их разработку», — говорит Диффенбах, ссылаясь на затраты, которые включают в себя производство антител, проведение испытаний и получение их разрешения от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. По его словам, некоторые компании решили, что это того не стоит, поскольку продукт, который, вероятно, устареет в течение нескольких месяцев.

Чтобы было ясно, это лечение антителами для амбулаторного лечения. Существует другой вид лечения моноклональными антителами для госпитализированных пациентов, который остается жизнеспособным. Актемра, как ее называют, не подвержен мутации вируса, потому что он нацелен на иммунную реакцию организма на вирус, а не на сам вирус.

Новые направления в исследованиях и потенциальное возвращение

Возможно, еще есть надежда на моноклональные препараты. Фармацевты и исследователи в государственных учреждениях сейчас пересматривают стратегию в поисках моноклональных антител, которые могли бы просуществовать долго.

«Изначально основной задачей было «найти самые мощные антитела», — говорит Джошуа Тан. начальник отдела биологии антител в НИХ. «Теперь стало известно, что нам нужно найти антитела, которые, вероятно, будут работать не только против [current version of the] коронавирус, но что бы ни случилось».

В своей лаборатории в Роквилле, штат Мэриленд, Тан и исследователи, которые работают с ним, ищут антитела, нацеленные на части вируса, которые остались неизменными на нескольких разных вирусах в более крупном семействе коронавирусов. «Мы изучаем другие части спайкового белка, которые могут быть более последовательными и труднее мутировать», — говорит Тан.

Для этого исследователи в лаборатории Тана берут иммунные клетки из крови пациентов, выздоровевших от COVID, и забрасывают их крошечными пластиковыми шариками, покрытыми шиповидными белками из разных старых коронавирусов, чтобы увидеть, какие клетки реагируют. “Не [COVID] вариантов, но SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, MERS [etc.]«Это семь разных коронавирусов, и все они заражают людей», — поясняет исследователь с докторской степенью Черрел Дакон.

Иммунные клетки, которые реагируют на несколько разных коронавирусов, вырабатывают антитела, которые связываются с частью спайкового белка, который остается одинаковым для них.

Это кропотливый процесс: изоляция отдельные иммунные клетки, найти те, которые вырабатывают антитела в ответ на различные шиповидные белки, а затем использовать их для создания большего количества антител, которые они могут масштабировать, анализировать и тестировать, чтобы выяснить, с каким вирусом они на самом деле связываются. По словам Тан, этот процесс занимает от трех до четырех месяцев в каждом цикле.

Тан говорит, что хорошая новость заключается в том, что они обнаружили антитела, которые прилипают к нескольким разным коронавирусам. Они опубликовал некоторые результаты ранее этим летом в Наука.

Но проблема, с которой столкнулись исследователи, заключается в том, что обнаруженные ими моноклональные антитела не так эффективны. Тан говорит, что, похоже, существует компромисс между тем, насколько хорошо работает моноклональное антитело против COVID-19, и тем, как долго оно действует, прежде чем вирус избавится от мишени антитела.

Аналогия: если бы у коронавируса были части человеческого тела (а у него их нет), старые высокоэффективные моноклональные препараты поражали бы шиповидный белок вируса прямо в носу. Напротив, новые моноклональные растения, которых находит Тан, пытаются схватить его за подмышку. «Одна из проблем, по-видимому, заключается в том, что к этим частям труднее добраться, — говорит Тан. [antibodies] нужно, чтобы шиповидный белок изменил форму», чтобы они могли его схватить.

Тан работает над тем, чтобы найти способ обойти этот компромисс. Он говорит, что вы потенциально можете модифицировать антитело, заменяя его части, чтобы повысить его эффективность — процесс, который в настоящее время в значительной степени теоретический, и на его отработку потребуется некоторое время.

Таким образом, пока Тан и другие исследователи работают над следующим поколением моноклональных антител, которые хорошо работают против всех видов коронавирусов, возможно, даже против будущих пандемий, страна вступает в долгое затишье без лечения моноклональными антителами, которые работают против доминирующих штаммов атипичной пневмонии. -КоВ-2.

«Разочарование возникает из-за того, что вы теряете действительно хорошее лекарство», — говорит Разонэйбл. «Но вы сосредотачиваетесь на следующих вариантах. Вирус адаптируется, и мы также адаптируемся на основе того, что у нас есть».

К счастью, пока Тан и другие проводят долгую игру с антителами, существуют другие методы лечения, такие как таблетки Паксловида и инфузии ремдесивира, которые все еще работают против COVID.

А исследования и быстрая разработка методов лечения антителами открыли возможности, выходящие за рамки COVID. «Это улучшило производство моноклональных препаратов для лечения рака и иммунологических заболеваний, — говорит Диффенбах. — В будущем будет проще производить моноклональные препараты благодаря урокам, извлеченным из SARS-CoV-2. Здесь ничего не было потрачено впустую».

Авторское право 2022 NPR. Чтобы увидеть больше, посетите https://www.npr.org.