Как раковые клетки могут стать бессмертными: исследование обнаружило мутировавший ген, который помогает меланоме преодолеть нормальные ограничения на повторную репликацию

Отличительной особенностью раковых клеток является их бессмертие. Обычно нормальные клетки ограничены в количестве раз, которое они могут делиться, прежде чем перестанут расти. Однако раковые клетки могут преодолеть это ограничение и сформировать опухоли и обойти «смертность», продолжая размножаться.

Теломеры играют важную роль в определении того, сколько раз может делиться клетка. Эти повторяющиеся последовательности ДНК расположены на концах хромосом — структур, содержащих генетическую информацию. В нормальных клетках продолжающиеся циклы репликации укорачивают теломеры до тех пор, пока они не станут настолько короткими, что в конечном итоге заставят клетку прекратить репликацию. Напротив, опухолевые клетки могут поддерживать длину своих теломер за счет активации фермента, называемого теломераза который восстанавливает теломеры во время каждой репликации.

Теломераза кодируется геном под названием ТЕРТ, один из наиболее часто мутирующих генов при раке. Мутации TERT приводят к тому, что клетки вырабатывать слишком много теломеразы Считается, что они помогают раковым клеткам сохранять свои теломеры длинными, даже несмотря на то, что они размножаются с высокой скоростью. Меланомаагрессивная форма рака кожи, рост которой сильно зависит от теломеразы, и три четверти из всех меланом приобретают мутации теломеразы. Те же самые мутации TERT встречаются и у другие типы рака.

Неожиданно исследователи обнаружили, что мутации TERT могут объяснить лишь частично продолжительность жизни теломер при меланоме. Хотя мутации TERT действительно продлевали продолжительность жизни клеток, они не делали их бессмертными. Это означало, что должно быть что-то еще, что помогает теломеразе позволить клеткам бесконтрольно расти. Но что это за «второй удар» — пока неясно.

Мы — исследователи, изучающие роль теломер в здоровье и болезни человека нравиться рак в лаборатории «Ольха» Питтсбургского университета. Исследуя способы, с помощью которых опухоли сохраняют свои теломеры, мы и наши коллеги нашли еще одну часть головоломки: еще один ген, связанный с теломерами при меланоме.

Бессмертие клеток получает импульс

Наша команда сосредоточилась на меланоме, потому что этот тип рака связан с людьми с длинные теломеры. Мы изучили данные секвенирования ДНК сотен меланом в поисках мутаций в генах, связанных с длиной теломер.

Мы выявили кластер мутаций в гене под названием ТЭЦ1. Этот ген кодирует один из шести белков, образующих молекулярный комплекс, называемый убежище который покрывает и защищает теломеры. Еще более интересен тот факт, что TPP1, как известно, активировать теломеразу. Выявление связи гена TPP1 с теломерами рака было в некотором смысле очевидным. Ведь это было более десяти лет назад что исследователи показали, что TPP1 увеличивает активность теломеразы.

Мы проверили, может ли избыток TPP1 сделать клетки бессмертными. Когда мы вводили в клетки только белки TPP1, не было никаких изменений в смертности клеток или длине теломер. Но когда мы одновременно ввели белки TERT и TPP1, мы обнаружили, что они действуют синергически, вызывая значительное удлинение теломер.

Чтобы подтвердить нашу гипотезу, мы затем вставили мутации TPP1 в клетки меланомы с помощью редактирования генома CRISPR-Cas9. Мы наблюдали увеличение количества белка TPP1, вырабатываемого клетками, и последующее увеличение активности теломеразы. Наконец, мы вернулись к данным секвенирования ДНК и обнаружили, что 5% всех меланом имеют мутации как в TERT, так и в TPP1. Хотя это по-прежнему значительная часть меланом, вероятно, существуют и другие факторы, которые способствуют сохранению теломер при этом раке.

Наши выводы подразумевают, что TPP1, вероятно, является одним из недостающих частей головоломки, которые повышают способность теломеразы поддерживать теломеры и поддерживать рост опухоли и бессмертие.

Сделать рак смертным

Знание того, что рак использует эти гены для репликации и роста, означает, что исследователи могут также заблокировать их и потенциально остановить удлинение теломер и сделать раковые клетки смертными. Это открытие не только дает ученым еще один потенциальный путь лечения рака, но также привлекает внимание к недооцененному классу мутаций, выходящих за традиционные границы генов, которые могут играть роль в диагностике рака.

Эта статья переиздана с Разговорнекоммерческая независимая новостная организация, предоставляющая вам факты и заслуживающий доверия анализ, которые помогут вам разобраться в нашем сложном мире. The Conversation — это заслуживающие доверия новости от экспертов. Попробуйте наши бесплатные информационные бюллетени.

Его написал: Паттра Чун-Он, Университет Питтсбурга и Джонатан Алдер, Университет Питтсбурга.

Читать далее:

Джонатан Алдер получает финансирование от Национального института сердца, легких и крови для поддержки этой работы.

Паттра Чун-Он не работает, не консультирует, не владеет акциями и не получает финансирования от какой-либо компании или организации, которым будет полезна эта статья, и не раскрыла никаких соответствующих связей, кроме своей академической должности.