Как трюк эпохи COVID может изменить открытия в области лекарств и химии — Harvard Gazette

Лаборатории обратились к разумному обходному пути, когда в 2020 году наборов для тестирования на COVID-19 стало не хватать.

Они смешали образцы от нескольких пациентов и провели один тест. Если тест оказывался отрицательным, всех участников сразу же очищали. Если бы он был положительным, последующие тесты сосредоточились бы на том, кто был инфицирован. Эта стратегия, известная как групповое тестирование, сэкономила драгоценное время, деньги и ресурсы.

Теперь команда химиков из Гарварда в сотрудничестве с учеными Merck адаптировала ту же основную идею для ускорения производства лекарств и других ценных химикатов.

В новой Природе бумагакоманда под руководством Эрик ЯкобсенПрофессор химии Шелдона Эмери на кафедре химии и химической биологии описал экспериментальную и вычислительную структуру, которая использует объединенные тесты для поиска кооперативных взаимодействий между катализаторывещества, которые могут ускорить реакции и уменьшить энергию, необходимую для превращения реагентов в продукты.

Этот подход значительно сокращает количество реакций, которые химикам приходится проводить, при этом выявляя, какие комбинации хорошо работают вместе.

«Идея объединить два разных катализатора и посмотреть, может ли эта комбинация сделать что-то особенно мощное — либо в контексте реакционной способности, либо в контексте селективности — была интересна мне и многим другим химикам в течение долгого времени», — сказал Якобсен. «Теперь мы нашли эффективный подход к выявлению непредвиденных проявлений сотрудничества».

Химикам давно известно, что два катализатора иногда могут взаимодействовать друг с другом, чтобы обеспечить более высокие выходы или более чистые продукты, или создать более мягкие условия, чем любой отдельный компонент может обеспечить в одиночку.

Однако даже при тестировании небольшого набора потенциальных кандидатов математика быстро становится жестокой: например, панель из 50 потенциальных катализаторов содержит более 1200 уникальных пар, не говоря уже о трехсторонних или четырехсторонних комбинациях.

Чтобы преодолеть это ограничение, исследователи черпали вдохновение из группового тестирования.

В сфере общественного здравоохранения цель состоит в том, чтобы выявить как можно больше инфицированных людей, используя как можно меньше тестов. В этом новом исследовании тесты ищут пары катализаторов, которые делают реакцию необычайно эффективной или селективной.

«Мы пришли к идее, основанной на тестировании на COVID», — сказал Маркус Сак, ведущий автор этого исследования и аспирант Высшая школа искусств и наук Кеннета Гриффина. «Можем ли мы использовать простую математику и статистику для создания алгоритма открытия, которому нужно знать очень мало — или даже ничего — о химических свойствах системы?»

Вместо того, чтобы тестировать каждую пару по отдельности, команда разработала объединенные эксперименты: каждая реакция содержала несколько кандидатов-катализаторов по определенной схеме. Затем специальный алгоритм исследовал производительность каждого пула и использовал эту информацию, чтобы сделать вывод, какие конкретные пары должны были быть ответственны за повышение или падение производительности.

“Это не просто вопрос объединения и тестирования. Существует много статистического анализа”, – сказал Якобсен. «Мы смогли разработать код для прогнозирования лучших стратегий объединения для оценки различных комбинаций катализаторов».

Однако существовала ключевая проблема: в отличие от тестов на COVID, где образец либо положительный, либо отрицательный, настоящие химические системы беспорядочны и сложны. Некоторые катализаторы помогают, другие мешают, а многие могут делать и то, и другое, в зависимости от того, что еще находится в колбе.

«Катализаторы могут сотрудничать друг с другом, но они также могут и подавлять друг друга», — сказал Якобсен. «Вы могли бы просто спросить: «Если сотрудничество так важно, почему бы вам просто не бросить каждый катализатор в одну колбу и не посмотреть, будет ли этот суп работать лучше, чем отдельные люди?» Проблема в том, что если вы добавите в суп все известные вам катализаторы, вы гарантированно получите грязь. Они нейтрализуют друг друга».

Чтобы убедиться, что их стратегия объединения и деконволюции точна, исследователи сначала протестировали ее на смоделированных данных. Алгоритм последовательно выявлял истинные кооперативные пары, игнорируя вводящие в заблуждение сигналы.

Воодушевленная, команда решила решить реальную задачу, поставленную соавтором. Ричард Людоцент кафедры химии и химической биологии: катализируемая палладием реакция декарбонилирующего кросс-сочетания. Эти реакции являются важными инструментами для создания сложных молекул, в том числе потенциальных кандидатов на лекарства.

Алгоритм идентифицировал несколько пар лигандов, которые превосходили отдельные лиганды по отдельности.

Снижение загрузки катализатора и энергопотребления являются ключевыми целями устойчивой химии, особенно когда речь идет о драгоценных металлах. Но авторы подчеркнули, что ценность их концепции выходит далеко за рамки какой-либо отдельной трансформации.

«Я думаю, что это очень дополняющий подход к тому, что вы могли бы считать более рациональным подходом к проектированию, заключающимся в использовании нашего механистического понимания для достижения эффектов, которые мы ищем», — сказал Якобсен.

Заглядывая в будущее, исследователи надеются выйти за рамки пар и перейти к тройной кооперативности и кооперативности более высокого порядка, когда три или более катализатора или лиганда действуют вместе.

«Разработка мощных стратегий поиска интересных химических соединений, в данном случае сотрудничества, посредством высокопроизводительных экспериментов и действительно стратегического анализа, может открыть огромные возможности», — сказал Якобсен. «В ближайшие годы мы собираемся выучить много химии».

Это исследование частично финансировалось за счет грантов Национальных институтов здравоохранения и Национального научного фонда.