Ученые успешно пересадили кластеры человеческих нейронов в мозг новорожденных крыс, что является поразительным достижением биологической инженерии, которое может предоставить более реалистичные модели неврологических состояний, таких как аутизм, и служить способом восстановления поврежденного мозга.
В исследовании, опубликованном на прошлой неделе, исследователи из Стэнфордского университета сообщили, что скопления человеческих клеток, известные как «органоиды», превратились в миллионы новых нейронов и встроились в свои новые нервные системы. Как только органоиды были подключены к мозгу крыс, животные могли получать сенсорные сигналы от своих усов и помогать генерировать командные сигналы для управления своими движениями.
Доктор Серджиу Паска, нейробиолог, руководивший исследованием, сказал, что теперь он и его коллеги используют пересаженные нейроны для изучения биологии, лежащей в основе аутизма, шизофрении и других нарушений развития.
«Если мы действительно хотим заняться биологией этих состояний, нам понадобятся более сложные модели человеческого мозга», — сказал Паска.
В 2009 году, после обучения медицине в Румынии, Паска присоединился к Стэнфорду в качестве исследователя с докторской степенью, чтобы научиться создавать человеческие нейроны в чашке. Он и его коллеги взяли клетки кожи у добровольцев и погрузили их в химические вещества, которые заставили их изменить характер. Теперь они были больше похожи на клетки эмбриона, которые могут стать любой тканью в организме.
С добавлением большего количества химических веществ исследователи заставили клетки превратиться в нейроны. Затем они могли наблюдать импульсы напряжения, пронизывающие длину нейронов, когда они лежали в чашке.
Паска и его коллеги снова провели тот же эксперимент, на этот раз с клетками кожи людей с синдромом Тимоти, редкой формой аутизма, вызванной единственной мутацией, которая приводит к серьезным проблемам с сердцем, а также к нарушению речи и социальных навыков.
Выращивая нейроны синдрома Тимоти в чашке, Паска смог увидеть ряд отличий между ними и типичными нейронами. Они вырабатывали дополнительное количество сигнальных химических веществ, таких как, например, дофамин.
Но изучение отдельных клеток могло выявить лишь ограниченное количество подсказок об этом заболевании. Паска подозревал, что сможет узнать больше, изучая тысячи нейронов, объединенных в цепи, называемые мозговыми органоидами.
Новый химический рецепт позволил Паске имитировать состояние внутри развивающегося мозга. Погруженные в этот бульон, клетки кожи превратились в клетки-предшественники мозга, которые, в свою очередь, превратились в сплетения нейронов, находящихся во внешних слоях мозга, называемых корой.
В более позднем исследовании он и его коллеги соединили три органоида: один из коры головного мозга, другой из спинного мозга и треть из мышечных клеток. Стимуляция органоида коры заставляла мышечные клетки сокращаться.
Но органоиды — это далеко не миниатюрные мозги. Во-первых, их нейроны остаются чахлыми. Во-вторых, они не так электрически активны, как обычные нейроны в живом мозгу. «Понятно, что у этих моделей есть ряд ограничений, — сказал Паска.
Ученые начали помещать органоиды в живой мозг, предположив, что чашка Петри ограничивает развитие органоида. В 2018 году нейробиолог Фред Гейдж и его коллеги из Института биологических исследований Солка пересадили органоиды человеческого мозга в мозг взрослых мышей. Нейроны человека продолжали созревать, поскольку мозг мыши снабжал их кровеносными сосудами.
С тех пор Гейдж и другие исследователи имплантировали органоиды в заднюю часть мозга, где мыши воспринимают сигналы от своих глаз. Когда животные видели пульсирующие вспышки белого света, органоидные нейроны человека реагировали почти так же, как и собственные клетки мыши, согласно исследованию, опубликованному в Интернете в июне, которое еще не было рецензировано.
Паска и его команда также работали над трансплантацией органоидов, но они решили поместить их в молодых грызунов, а не во взрослых. Через день или два после рождения крысы ученые ввели органоид размером с маковое семя в область мозга, называемую соматосенсорной корой, которая обрабатывает прикосновения, боль и другие сигналы, поступающие со всего тела. У крыс эта область особенно чувствительна к сигналам от их усов.
Человеческие нейроны размножались в мозгу крысы, пока их не стало около 3 миллионов, что составляет примерно треть коры на одной стороне мозга крысы. Каждая клетка в органоиде выросла в шесть раз длиннее, чем в чашке Петри. Клетки также стали примерно такими же активными, как нейроны в человеческом мозгу.
Еще более поразительно, что человеческие органоиды спонтанно подключились к крысиному мозгу. Они соединялись не только с близлежащими нейронами, но и с дальними.
Эти связи сделали человеческие нейроны чувствительными к чувствам крысы. Когда исследователи дули потоками воздуха на усы крысы, ее человеческий органоид трещал в ответ.
Паска и его коллеги также провели эксперименты, чтобы увидеть, как органоиды влияют на поведение крыс, используя фонтанчик с водой в их камерах.
После 15 дней обучения крысы узнали, что могут напиться из фонтана при стимуляции их органоидов. Человеческие органоиды, по-видимому, посылали сообщения в поисковые области мозга крыс.
Эти эксперименты по смешению видов поднимают провокационные этические вопросы. Прежде чем приступить к работе, Паска проконсультировался со специалистами Центра права и биологических наук в Стэнфорде, которые призвали его уделять особое внимание боли и самочувствию животных.
«Вы беспокоитесь не только о том, сколько мышей находится в клетке или насколько хорошо они питаются, — сказал Генри Грили, профессор права из Стэнфорда. «Это что-то новое. Вы не знаете, что можете увидеть».
Команда Паски не нашла доказательств того, что крысы испытывали боль, становились склонными к судорогам или теряли память или контроль над своими движениями. «Оказывается, крысы очень хорошо переносят человеческий трансплантат», — сказал Паска.
Джорджия Квадрато, нейробиолог из Университета Южной Калифорнии, не участвовавшая в новом исследовании, отметила, что человеческие органоиды не делают крыс более человечными. Например, в обучающих тестах они показали не лучшие результаты, чем другие крысы.
«Они крысы и остаются крысами», — сказал Квадрато. «Это должно быть обнадеживающим с этической точки зрения».
Но это могло бы оказаться неверным, если бы ученые поместили человеческие органоиды в близких родственников людей, таких как обезьяна или шимпанзе. «Это была бы хорошая возможность установить руководящие принципы для работы в правильных этических рамках в будущем», — сказала она.
Паска сказал, что сходство между приматами и людьми может позволить органоидам расти больше и играть более важную роль в психических процессах животных. «Это не то, что мы будем делать или поощрять делать», — сказал он.
Паска использует имплантированные органоиды для изучения неврологических расстройств. В одном эксперименте группа под руководством Паски имплантировала органоид пациента с синдромом Тимоти в одну сторону мозга крысы, а другой органоид без мутации — в другую.
Оба органоида выросли у крыс. А вот нейроны синдрома Тимоти развили в два раза больше ветвей для приема входящих сигналов, называемых дендритами. Более того, дендриты были короче.
Паска надеется, что сможет наблюдать различия в поведении крыс, когда они несут органоиды мозга от людей с аутизмом и другими неврологическими заболеваниями. Такие эксперименты могут помочь выявить, как определенные мутации изменяют работу мозга.
Доктор Исаак Чен, нейрохирург и исследователь органоидов из Пенсильванского университета, не участвовавший в исследовании, увидел в новом исследовании еще одну возможность: восстановление повреждений человеческого мозга.
Чен представил себе выращивание органоидов мозга из кожи пациента с поврежденной корой. После инъекции в мозг пациента органоид может вырасти и соединиться со здоровыми нейронами.
«Эта идея определенно существует», — сказал он. «Вопрос только в том, как мы воспользуемся этим и выйдем на новый уровень?»
Эта статья первоначально появилась в Нью-Йорк Таймс.
