Исследователи сообщают, что природный белок, который имеет тенденцию экспрессироваться на более высоких уровнях в клетках рака молочной железы, повышает эффективность некоторых противораковых агентов, включая доксорубицин, один из наиболее широко используемых химиотерапевтических препаратов, и доклинический препарат, известный как ErSO. Белок FGD3 способствует разрыву раковых клеток, разрушенных этими препаратами, повышая их эффективность и усиливая противораковую иммунотерапию.
Открытие описано в Журнале экспериментальных и клинических исследований рака.
Новые результаты стали счастливым результатом экспериментов с ErSO, экспериментальным препаратом, который убивал 95-100% эстроген-рецептор-положительных клеток рака молочной железы на мышиной модели заболевания. ErSO активирует клеточный путь, который обычно защищает раковые клетки от стресса, сказал профессор биохимии Университета Иллинойса в Урбане-Шампейне Дэвид Шапиро, который руководил новой работой вместе с аспирантом из Иллинойса Джуньяо Чжу. Но когда этот защитный путь усиливается, система идет наперекосяк.
«Большинство противораковых препаратов ингибируют то, что необходимо клетке для выживания, и они либо предотвращают рост клетки, либо, в некоторых случаях, вызывают ее упорядоченную смерть, называемую апоптозом», — сказал Шапиро. «Но ErSO делает прямо противоположное. Он чрезмерно активирует клеточный путь, и раковые клетки буквально раздуваются и разрываются».
Шапиро и профессор химии Университета штата Иллинойс Пол Хергенротер впервые обнаружили ErSO и сообщили о нем в 2021 году. В новом исследовании они хотели лучше понять, как работает ErSO, идентифицируя клеточные белки, которые играют роль в «принятии решений о жизни и смерти клеток», сказал Шапиро.
Для этого они протестировали препарат на клеточных линиях рака молочной железы, в каждой из которых был удален один из 18 000 генов. Если удаленный ген подрывал эффективность лекарства (в данном случае ErSO), это было сигналом о том, что этот ген играет роль в механизме уничтожения рака препаратом.
«Главной мишенью скрининга с ErSO был ген этого малоизученного белка под названием FGD3», — сказал Шапиро. «Итак, мы манипулировали уровнями FGD3 в раковых клетках и увидели, что он действительно контролирует, может ли ErSO убивать клетки. И в серии важных экспериментов Чжу показал, что FGD3 ослабляет архитектуру клетки».
По словам исследователей, когда FGD3 не подвергается воздействию химиотерапии или других противораковых методов лечения, он делает раковые клетки более гибкими, позволяя им двигаться и менять свою форму, облегчая их миграцию и, вероятно, увеличивая их потенциал к метастазированию. Но когда такие препараты, как ErSO или доксорубицин, воздействуют на раковые клетки, FGD3 вызывает разрыв опухших раковых клеток.
По словам Шапиро, этот разрыв выплескивает содержимое клетки, предупреждая иммунную систему организма, которая посылает естественные клетки-киллеры и макрофаги, чтобы завершить работу.
По словам Шапиро, эксперименты проводились в 2D-культуре клеток и в 3D-«органоидах, полученных от пациентов с раком молочной железы», которые более точно имитируют среду опухоли. Соавтор исследования доктор Олуфунмилайо Олопаде, директор Центра клинической генетики рака и глобального здравоохранения Медицинского университета Чикаго, разработал органоиды.
«Работы ряда лабораторий показали, что эти органоиды могут сохранять тот же образец производства белка, который наблюдается в исходной опухоли», — сказал Шапиро.
Команда также проверила роль FGD3 на мышиной модели рака молочной железы человека и обнаружила ту же закономерность: более высокие уровни FGD3 повышали убивающую силу ErSO.
«Одна из вещей, которые мы увидели, заключалась в том, что FGD3 резко увеличил перемещение к мембране раковых клеток белка, который стимулирует естественные клетки-киллеры нацеливаться на раковые клетки для разрушения», — сказал Шапиро. «Это потенциально может улучшить иммунотерапию рака и снизить дозы токсичных лекарств, которые необходимо использовать. Это особенно важно при раке молочной железы, поскольку иммунотерапия имеет ограниченный успех против солидных опухолей, таких как рак молочной железы».
Исследовательская группа также проанализировала огромное количество данных о раке молочной железы человека, пытаясь выявить закономерности между уровнями FGD3 и реакцией на различные химиотерапевтические агенты.
«Мы обнаружили, что при всех типах химиотерапии и всех классах рака молочной железы существует очень высокая корреляция между уровнем FGD3 и тем, положительно ли пациент реагирует на химиотерапию», — сказал Шапиро. «Те, у кого высокий уровень, очень отзывчивы; те, у кого низкий уровень, плохо реагируют. Это позволит нам определить тех пациентов, которые, скорее всего, получат пользу от этих видов лечения рака».
«Мы постараемся расширить FGD3 в более широком контексте, чтобы показать, играет ли она роль в других видах рака и методах лечения рака», — сказал Чжу.
«Это хороший пример того, как научное исследование, начинающееся с одной цели, может расшириться в неожиданных направлениях», — сказал Шапиро. «Мы начали с вопроса о том, как работает наше соединение, а затем в конце концов поняли, что это общий путь, который свойствен ряду противораковых препаратов».
Чжу Дж., Дай Икс, Гош С., Вэй Э, Вэй Э, Мао С, Споулинг Кью, Сполдинг Эй Джей, Маллиган MP, Ромер Р, Хан Ю-Джей, Будро М.В., Олопро М.О., Шапид П.Дж., Шапиротер П.Дж., Шапиротер П.Дж., Шапиротер DJ.
FGD3 опосредует литическую гибель клеток, повышая эффективность и иммуногенность химиотерапевтических агентов при раке молочной железы.
J Exp Clin Cancer Res. 13 ноября 2025 г.;44(1):299. дои: 10.1186/с13046-025-03559-5
По теме
