Команда, в которую входят индийские ученые, разработала мощное противоядие от токсинов яда кобры и крайта.

Для некоторых змеи — экзотические, но опасные существа дикой природы; жуткий, но неуловимый, и в повседневной жизни не о чем беспокоиться. Для других, особенно некоторых фермеров в Индии и Африке, они представляют собой постоянную и ужасающую угрозу для жизни.

Яд от укусов змей приводит к более чем 100 000 смертей каждый год, при этом около 400 000 человек остаются навсегда инвалидами. бремя смертности особенно выше в странах с низким и средним уровнем дохода в Африке и Азии, при этом в одной только Индии ошеломляющий средний уровень смертности составляет 58 000 человек в год, согласно данным отчет за 2020 год. Однако ущербу, причиняемому укусами, уделялось относительно меньше внимания, поскольку это считается «болезнью бедняков». В некоторых из этих стран частота укусов змей крайне высока, но недостаточный доступ к надлежащему медицинскому обслуживанию не позволяет быстро и эффективно лечиться, что приводит к непропорционально большему количеству смертей.

Ситуация должна была улучшиться в 2017 году, когда Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) наконец вмешалась, чтобы предупредить мир об одном из крупнейших скрытых кризисов в области здравоохранения. Это официально засекречено змеиный укус в качестве наивысшего приоритета игнорируются тропические болезни.

Животные в середине

Основная проблема заключается в том, что нынешний процесс производства противоядия устарел: он включает в себя введение змеиного яда крупным животным, таким как лошади, и сбор крови животных для получения антител, которые они производят против яда.

Но кровь лошадей может содержать антитела и против других микроорганизмов, даже против других компонентов яда, не вредных для человека. Таким образом, только часть антител в противоядиях полезна для человека, что приводит к большей вариабельности и необходимости увеличения доз.

Кроме того, поскольку эти антитела вырабатываются у другого животного, вероятность развития у людей неблагоприятной или аллергической реакции на эти противоядия также выше.

Разнообразие ядов

Руководствуясь этими опасениями, группа ученых — входящая в консорциум, финансируемый Wellcome Trust, — решила отказаться от животных и вместо этого использовать человеческие антитела. Используя тип токсина, обнаруженного во многих видах змей, они синтетически разработали широко применимое человеческое антитело против этого токсина. Их результаты были недавно опубликованы в журнале Научная трансляционная медицина.

«Яды змей в Индии настолько разнообразны, что яды одних и тех же видов в разных регионах не могут быть нейтрализованы одним и тем же противоядием», — Картик Сунагар, руководитель лаборатории эволюционной веномики Индийского института науки в Бангалоре и один из Об этом сообщили ведущие авторы исследования.

«Даже в одном и том же географическом месте, если вы посмотрите на особей одного и того же вида, противоядие может нейтрализовать только некоторые яды, но не другие. Яды сильно различаются, поэтому мы хотели найти решение, которое могло бы работать в разных регионах и между видами».

Скрининг миллиардов антител

Ученые сосредоточились на трехпальцевых токсинах (3FTxs) — одном из самых распространенных и смертоносных ингредиентов ядов элапид. Элапиды — это крупное семейство змей, имеющее медицинское значение, в которое входят кобры, крайты и мамбы.

Ученые сосредоточили свое внимание на α-нейротоксинах, определенном классе 3FTx, которые нацелены на рецепторы нервных и мышечных клеток человека. Эти токсины не позволяют рецепторам реагировать на ацетилхолин, нейротрансмиттер, участвующий в передаче сигналов от нейронов к мышцам, что приводит к параличу, неспособности дышать и, в конечном итоге, к смерти.

Джозеф Джардин, эксперт по антителам из Научно-исследовательского института Скриппса в Калифорнии, возглавил первоначальную работу по «нахождению иголки в стоге сена», то есть поиску лучшего антитела, которое могло бы воздействовать на токсины, среди миллиардов доступных человеческих антител.

Ученые впервые синтезировали в лаборатории варианты интересующего их токсина, названные длинноцепочечными 3FTx (3FTx-L, тип трехпальцевых α-нейротоксинов). Затем они проверили миллиарды человеческих антител, экспрессируемых на поверхности дрожжевых клеток, на предмет тех, которые лучше всего связываются с токсинами в их исследовании. Этот набор антител намного превышает любое количество антител, которые иммунная система животного могла бы выработать в ответ на яд. После нескольких раундов у них был короткий список антител, которые в целом реагировали с большинством использованных ими вариантов 3FTx.

Все, кроме королевской кобры

Группа Николаса Кейсвелла из Ливерпульской школы тропической медицины в Великобритании затем проверила антитела. in vitro в клетках человека, чтобы увидеть, какие из них могут лучше всего нейтрализовать токсины. Этот шаг привел их к созданию антитела, которое они назвали 95Mat5.

Наконец, группа доктора Сунагара протестировала 95Mat5. живой на мышах, чтобы увидеть, может ли это широко нейтрализующее антитело помочь защитить от смертельных доз α-бунгаротоксина, 3FTx-L, у очень ядовитых многополосных крайтов. Они также вводили мышам цельный яд королевских кобр, черных мамб и кобр с моноклем — различных элапидных змей из Азии и Африки, яд которых содержит варианты 3FTx-L — и тестировали, как их антитела действуют против них.

Они обнаружили, что 95Mat5 хорошо действует против всех ядов змей, защищая мышей от смерти, за исключением яда королевской кобры, антитело которого замедляет смерть, но не может предотвратить ее.

«Мы были удивлены результатами черной мамбы, где 3FTx-L составляет лишь 17% от общего состава яда. Уничтожив этот один токсин, мы смогли полностью защитить мышей от других токсинов в яде, что может быть синергическим эффектом», — сказала Ирен Халек, ученый из Научно-исследовательского института Скриппса и один из авторов исследования.

«Невозможная» находка

«Исследование действительно хорошо проведено, и я ожидаю, что антитело можно будет использовать в качестве важного компонента в будущих противоядиях против мамб и кобр в Африке и Азии», — Андреас Хугард Лаустсен-Киль, руководитель лаборатории тропической фармакологии в Об этом сообщил Технический университет Дании.

Доктор Лаустсен-Киль участвовал в другом исследовании, опубликованном в журнале Природные коммуникации в прошлом году группа ученых обнаружила аналогичное антитело широкого нейтрализующего действия против длинноцепочечных α-нейротоксинов змей.

«Поскольку змеиные яды настолько сложны, я бы подумал, что невозможно создать антитело, которое могло бы вывести из строя весь яд», — сказал доктор Сунагар.

Ближе к универсальному решению

В текущем исследовании ученые нашли одну причину, почему их антитело так хорошо действует против интересующих их токсинов: кристаллические структуры вариантов антител 96Mat5 и 3FTx-L показали, что антитело связывало токсин именно там, где токсин связывал бы свою цель. Рецептор в нервных и мышечных клетках человека. Имитируя взаимодействие рецептора и токсина, антитела могут отводить токсины от рецепторов и предотвращать их смертельное воздействие.

Нынешнее антитело хорошо действует против определенного вида токсина, присутствующего в яде многих опасных змей, но это также небольшой первый шаг к созданию универсального противоядия. Ученые заявили, что они заинтересованы в обнаружении подобных специфических антител против токсинов в ядах других змей, например, у гадюк.

«Нам нужно найти антитела к паре других токсинов, и тогда мы сможем найти универсальное решение для большинства змей в мире», — сказал доктор Сунагар.

Рохини Субрахманьям — журналист-фрилансер.